Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2009, vol 11 (Suppl. 2), s:69-70.

 

 

 

Resch H. 

 

 

 

Resch H. 

Medical Department II (Rheumatology/ Osteology & Gastroenterology)

KH Barmherzige Schwestern (St. Vincent Hospital)

Academic Teaching Hospital, Medical University Vienna

Stumpergasse 13, 1060 Vienna

 

Osteoporoza pomenopauzalna jest rozpoznawana poprzez pomiar BMD w istotnej klinicznie lokalizacji anatomicznej, którego wynik wynosi co najmniej 2,5 odchylenia standardowego poniżej średniej dla młodej, dorosłej kobiety kaukaskiej (T-score ≤ -2,5). Pomimo to, więcej niż połowa złamań osteoporotycznych występuje u kobiet z wynikiem BMD powyżej tego progu, sugerując istotność oceny nowych terapii w leczeniu utraty masy kostnej w tej populacji. Nasze wyniki w tym aspekcie pokazują, że w grupie 700 pacjentów więcej niż 60 % mężczyzn i kobiet ze niskoenergetycznymi złamaniami kręgowymi legitymuje się wskaźnikiem T-score mieszczącym się w przedziale od – 1,0 do -2,0 (95%CI 57.3-70.8) dla szyjki kości udowej. Z tego powodu niektóre organizacje takie jak National Osteoporosis Foundation oraz American Association of Clinical Endocrynologists poleca rozważenie zastosowania leczenia farmakologicznego u niektórych kobiet z BMD T-score pomiędzy -1,5 i – 2,5. Dodatkowo, nowe wytyczne WHO zmierzają w kierunku przewidywania 10-cio letniego bezwzględnego ryzyka złamania na podstawie czynników ryzyka z lub bez pomiaru BMD. W narzędziu FRAX ^TM indywidualny wiek, płeć, waga, wzrost, oraz BMD szyjki kości udowej, jeśli jest dostępne, są wprowadzane w kalkulator sieciowy a następnie wprowadzane są obecne czynniki ryzyka osteoporozy takie jak wcześniejsze złamanie, złamanie szyjki kości udowej w rodzinie, palenie, długotrwałe stosowanie glikokortykosterydów, RZS oraz spożycie alkoholu. Kalkulator następnie oblicza prawdopodobieństwo indywidualnego wystapienia złamania w przeciągu kolejnych dziesięciu lat.

Może to prowadzić do leczenia większej ilości pacjentów z BMD zawierającym się w tym zakresie, w momencie, gdy są obecne dodatkowe czynniki ryzyka. Pomimo, że ich wskaźnik częstości złamań jest niższy niż u kobiet osteoporotycznych, większość złamań pojawia się właśnie w tej grupie ponieważ stanowi ona znacznie większą część populacji. Podczas gdy młodsze kobiety z niższą masą kostną mogą mieć niższe krótkoterminowe ryzyko złamania niż starsze kobiety z podobnym BMD, ryzyko życiowe młodszych kobiet może być większe z powodu dłuższe go przewidywanego czasu życia. Czynniki, które należy wziąć pod uwagę w kontekście terapii prewencyjnej obejmują skuteczność, bezpieczeństwo, wygodę oraz prostotę stosowania. Najlepsza strategia leczenia oraz zalecane progi terapeutyczne dla takich pacjentów nie zostały jeszcze opracowane i ciągle jeszcze są omawiane. W tym artykule prezentujemy wyniki drugiej fazy klinicznej badań oraz nasze doświadczenia na materiale większym niż 300 pacjentów obojga płci prezentujących niską masę kostną oraz wyniki FRAX różnego stopnia lecz nie spełniających kryteriów diagnostycznych osteoporozy w wynikach pomiaru BMD.

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2005, vol 7 (Suppl. 1)

 

 

 

Kaptoge S, Roy DK, Reeve J and the EPOS Study Group

 

Keywords: falls, prospective study, epidemiology, osteoporosis, incident limb fractures, bone mineral density

 

Centre and sex specific fall rates explained one third of between centre variation in upper limb fractures across Europe. Our aim was to determine how much of the between centre variation in fractures could be attributed to repeated falling, BMD, and other risk factors in individuals, and to compare the relative contributions of centre-specific BMD vs. centre-specific fall rates. A clinical history of fracture was assessed prospectively in 2,451 men and 2,919 women aged 50-80 from 20 centres participating in the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS) using standardised questionnaires (mean follow up = 3 years). Bone mineral density (BMD, femoral neck & trochanter and/or spine) was measured in 2,103 men and 2,565 women at these centres. Cox-regression was used to model the risk of incident fracture as a function of the person-specific covariates: age, BMD, personal fracture history (PFH), family hip fracture history (FAMHIP), time spent walking/cycling, number of ‘all falls’ and falls not causing fracture (‘fracture-free’) during follow-up, alcohol consumption and body mass index. Centre effects were modelled by inclusion of multiplicative gamma distributed random effects, termed “centre shared frailty” (CSF), with mean 1 and finite variance theta acting on the hazard rate. The relative contribution of centre-specific fall risk and centre-specific BMD on the incidence of limb fractures were evaluated as components of CSF.

In women the risk of any incident non-spine fracture (n=190) increased with age, PFH, FAMHIP, >=1hr/day walking/cycling and number of ‘all falls’ during follow-up (all P<0.074). ‘Fracture-free’ falls (P=0.726) and femoral neck BMD did not have a significant effect at the individual level but there was a significant centre shared frailty effect (P=0.001) that was reduced by 4% after adjusting for mean centre BMD and reduced by 19% when adjusted for mean centre fall rate. Femoral trochanter BMD was a significant determinant of lower limb fractures (n=53, P=0.014) and the centre shared frailty effect was significant for upper limb fractures (P=0.011). This upper limb fracture centre effect was unchanged after adjusting for mean centre BMD but was reduced by 36% after adjusting for centre mean fall rates.

In men, risk of any non-spine fracture (n=75) increased with PFH, fall during follow-up (P<0.026) and with a decrease in trochanteric BMD [RR 1.38 (1.08, 1.79) per 1SD decrease]. There was no centre effect evident (P=0.096).

Clearly, BMD alone cannot be validly used to discriminate between the risk of upper limb fractures across populations without taking account of population-specific variations in fall risk and other factors. These variations might reflect shared environmental or possibly genetic factors that contribute quite substantially to the risk of upper limb fractures in women. The implications for public health planning will be discussed.

 

 

 

Kaptoge S., Roy D.K., Reeve J. oraz Grupa Badawcza EPOS

 

Słowa kluczowe: upadki, badanie prospektywne, epidemiologia, osteoporoza, przypadki złamań kończyn, gęstość mineralna kości

 

Współczynniki upadku zależne od ośrodka i płci wyjaśniły jedną trzecią z różnic częstości złamań kończyn górnych pomiędzy ośrodkami w Europie. Naszym celem było określenie przyczyn zróżnicowania częstości złamań pomiędzy ośrodkami w zależnosci od powtarzających się upadków, BMD i innych czynników ryzyka u poszczególnych osób. Kolejnym celem było porównanie relatywnego udziału specyficznego dla ośrodka BMD versus specyficznych dla ośrodka współczynników ryzyka upadku. Oceniono prospektywnie kliniczną historię złamań u 2,451 mężczyzn i 2,919 kobiet w wieku 50-80 lat w 20 ośrodkach biorących udział w European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). Użyto standaryzowanych kwestionariuszy, zaś średni czas obserwacji wynosił 3 lata. Dokonano pomiarów gęstości mineralnej kości (BMD, szyjka kości udowej i krętarz oraz/lub kręgosłup) u 2,103 mężczyzn i 2,565 kobiet w tych ośrodkach. Zastosowano metodę analizy wieloczynnikowej wg Coxa w celu modelowego przedstawienia ryzyka wystąpienia złamania jako funkcji specyficznych dla danej osoby zmiennych: wieku, BMD, historii złamań (personal fracture history – PFH), historii złamań kości udowej w rodzinie (FAMHIP), czasu chodzenia/jeżdżenia na rowerze, liczby wszystkich upadków i upadków nie powodujących złamania w okresie obserwacji, spożywania alkoholu, indeksu masy ciała. Wyniki w danym ośrodku były modelowane przez włączenie losowych wyników wielokrotnego rozkładu na osi gamma, zwanych „podatnością wspólną dla ośrodka” (“centre shared frailty” – CSF), z średnio 1 i skończoną różnicą theta mającą wpływ na współczynnik ryzyka. Względny rozkład specyficznego dla ośrodka ryzyka upadku i specyficznego dla ośrodka BMD w stosunku do występowania złamań kończyn został oceniony jako komponent CSF.

U kobiet ryzyko wystąpienia jakiegokolwiek złamania pozakręgowego (n=190) wzrastało wraz z wiekiem, PFH, FAMHIP, chodzeniem lub jazdą na rowerze >=1 godz. dziennie i liczbą upadków w okresie obserwacji (wszystkie upadki P<0.074). Upadki bez złamań (P=0.726) oraz BMD szyjki kości udowej nie miały znaczącego wpływu na jednostkowym poziomie jednakże miały istotny wpływ na „podatność wspólną dla ośrodka” (P=0.001), co zostało zredukowane o 4% po skorygowaniu z BMD średnim dla ośrodka oraz zredukowane o 19% po skorygowaniu ze średnim dla ośrodka współczynnikiem upadku. BMD w krętarzu było istotną determinantą złamań kończyny górnej (P=0.011). Ten wynik pozostawał niezmieniony po skorygowaniu ze średnim dla ośrodka BMD, ale został zredukowany o 36% po skorygowaniu ze średnim dla ośrodka współczynnikiem upadków.

U mężczyzn ryzyko jakichkolwiek złamań pozakręgowych (n=75) wzrastało wraz z PFH, upadkami w okresie obserwacji (P<0.026) oraz z obniżeniem BMD w krętarzu [RR 1.38 (1.08, 1.79) na spadek o 1SD]. Nie wystąpiła żadna zależność wspólna dla ośrodka (P=0.096).

Z pewnością samo BMD nie może być wiążąco zastosowane dla rozróżnienia ryzyka złamania kończyny górnej w populacjach bez wzięcia pod uwagę specyficznych dla danych populacji zmiennych ryzyka złamania i innych czynników. Zmienne te mogą odzwierciedlać czynniki wspólne dla danego środowiska naturalnego lub genetyczne, które mają istotny wpływ na ryzyko złamania kończyn górnych u kobiet. Przedyskutowane zostaną zastosowania w planowaniu polityki zdrowotnej.

 

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2009, vol 11 (Suppl. 2), s:70-72.

 
 

 

PERSPEKTYWY ZASTOSOWANIA NARZĘDZIA FRAX® W POLSCE

Badurski J., Dobreńko A., Johansson H., Kanis J., Nowak N., Jeziernicka E., Daniluk S. 

Polska Fundacja Osteoporozy, Białystok
 

 

            Wyniki badań epidemiologicznych uwidoczniły znaczną przewagę występowania złamań osteoporotycznych (z.op.) powyżej densytometrycznego progu T-score -2.5, a jednocześnie zidentyfikowały szereg niezależnych od siebie i od BMD, samowystarczających czynników wzrostu ryzyka złamań niskoenergetycznych (n.s.cz.r.z.). Są nimi: zaawansowany wiek, nisko BMI, niska BMD, przebyte po 50 r.ż. z.op, złamanie biodra u rodziców, reumatoidalne zapalenie stawów, osteoporozy wtórne, długotrwałe leczenie sterydami, nikotynizm, alkoholizm.

Wymusiło to potrzebę opracowania narzędzia diagnozującego skutki zintegrowanego oddziaływania w/w n.s.cz.r.z., oceniające indywidualne, całkowite/bezwzględne prawdopodobieństwo złamania osteoporotycznego w perspektywie najbliższych 10 lat (RB-10). Służy temu celowi narzędzie FRAX^® z BMI i/lub z BMD promowane przez WHO od 2008 roku. Nie dysponując jeszcze własnymi, oparliśmy się na epidemiologii złamań osteoporotycznych populacji kobiet i mężczyzn Anglii (1). Znając wiek badanej osoby, jej BMI, BMD i liczbę oddziałujących nań n.s.cz.r.z., korzystając z oryginalnych autorskich tabel i/lub programu komputerowego (1), oceniono średnie, populacyjne ryzyko złamania (RP-10). Celem naszym było poznanie populacyjnego zagrożenia złamaniami, które orientują, jakie osoby wymagają szczególnej uwagi, aby zapobiec pierwszemu, lub następnemu złamaniu i czy FRAX^® odróżnia osoby z od tych bez złamań.

W przypadkowej, niewyselekcjonowanej kohorcie BOS-2 (2) 1608 kobiet po 40 r.ż., posługując się algorytmem FRAX^Òz BMI (bez badania BMD) i FRAX^Ò z BMD szyjki kości udowej, wykazano:

1. RP-10 głównych złamań osteoporotycznych -g.z.o.- (Biodro, kręgi, Collesa, kość ramienna) wzrastające od 4.8% z BMI i 5.2% z BMD w 5 dekadzie życia, do 23.9% i 29.5% odpowiednio w 9 dekadzie, średnio 11.0% z BMI i 11.8% z BMD, oraz

2. RP-10 złamania biodra od 0.4% i 0.5% do 11.4% i 15.4%, średnio 2.8% z BMI i 3.1% z BMD. 71% osób ze złamaniami miało BMD o średnim T-score -1.5, identycznym jak u kobiet bez złamań. W osobnej analizie porównawczej FRAX^®BMI i FRAX^®BMD podobnie i statystycznie znamiennie odróżnili osoby z i bez przebytego złamania osteoporotycznego (RB-10 odpowiednio 18.2% i 17.5% vs 8.4% i 9.4%).

            Poznanie progów RP-10 orientuje o potrzebie interwencji, jeśli RB-10 badanej osoby jest wyższe od RP-10 i jeśli RB-10 pacjenta jest wyższe od średniej RB-10 osób po przebytych złamaniach, ale nie informuje o opłacalności leczenia, wymaga to osobnej i kompleksowej analizy. Drugim elementem wymagającym uwagi jest problem: czy stosować jeden próg interwencji dla wszystkich grup wiekowych, czy właściwy dla każdej dekady życia?

            FRAX^®BMI pozwala na wstępną ocenę RB-10 w p.o.z. bez konieczności badania BMD, znacząco odróżnia osoby z od tych bez złamań, uwzględnia wszystkie, znane elementy wpływające na obniżenie wytrzymałości kości i wzrost ryzyka złamania.

 

 
 

 

 The Polish Foundation of Osteoporosis (PFO), Białystok

 

Epidemiological research has shown that osteoporotic fractures are much more numerous in women with T-score above -2.5. It has also identified a number of factors which are independent of BMD and one another and self-sufficient for increasing the risk of low trauma fractures. These are: advanced age, low BMI, low BMD, past history of osteoporotic fracture over the age of 50, parental history of hip fracture, chronic glucocorticosteroid treatment, smoking, rheumatoid arthritis, secondary osteoporosis and alcoholism.

Designing a diagnostic tool for the effects of the above integrated fracture risks that would estimate the absolute probability of an osteoporotic fracture in the next 10 years (AR-10) was necessary. A tool promoted by the WHO since 2008, FRAX^® with BMI and/or BMD offers this possibility.  With no sufficient data in Poland, we relied on the data on the population of UK women and men (1). Mean population risk of fracture (PR-10) was estimated on the basis of given age, BMI, BMD and the number of present independent  factors of fracture risk as well as original individual tables and/or a computer application (1). Our main aim was to determine population fracture risk, which in turn would allow us to identify patients requiring special care to prevent the first or subsequent fracture. Additionally, it was to be verified whether the FRAX^® distinguishes between patients with and without fractures.

The use of the FRAX^®BMI algorithm (without BMD measurement) and FRAX^®with Hip BMD among a randomly chosen cohort of 1608 women over 40 years of age participating in Bialystok Osteoporosis Study-2 (BOS-2) (2) has shown:

1. PR-10 of the main osteoporotic fractures (hip, vertebrae, humerus and Colles fracture) increased from 4.8% with BMI and 5.2% with BMD in the 5th decade to 23.9% with BMI and 29.5% with BMD in the 9th decade, with the mean PR-10 of 11% with BMI and 11.8%

with BMD.

2. PR-10 of hip fracture from 0.4% and 0.5% to 11.4% and 15.4% with the mean PR-10 of 2.8% with BMI and 3,1% with BMD. In 71% of fracture cases the mean T-score was -1.5, the same result as in women without fractures. Similarly, a separate comparative analysis of  FRAX^®BMI and  FRAX^®BMD statistically differentiated between patients with (n=435) and without (n=1173) a history of an osteoporotic fracture (AR-10 of 18.2%  and 17.5% against 8.4% and 9.4% respectively).

The identification of PR-10 thresholds indicates the need of intervention providing that AR-10 of the patient is higher than PR-10 and her AR-10 is higher than AR-10 of patients with previous fracture. Still it gives no information on the cost-effectiveness of such treatment which demands a separate detailed analysis. Another issue is whether one intervention threshold should be applied to all age groups or an individual threshold for each decade.

FRAX^®BMI makes it possible to preliminarily estimate AR-10 without BMD measurement, differentiates between patients with and without fractures and takes into account all known factors which affect bone strength and increase the risk of fracture.

 

 

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2009, vol 11 (Suppl. 2), s:72-74.

 
 

 

Czerwiński E.^1,2, Osieleniec J.², Kumorek A.², Milert A.¹, Górkiewicz M.³, Barłowska M.¹, Domagała M.¹, Górna A.¹, Jewiarz J.¹, Jurgiełan A.¹, Król D.¹ 

¹ Zakład Chorób Kości i Stawów, WNZ, Coll. Med. Uniwersytetu Jagiellońskiego

² Krakowskie Centrum Medyczne, ul. Kopernika 32, 31-501 Kraków, www.kcm.pl

³ Instytut Zdrowia Publicznego, WNZ, Coll. Med. Uniwersytetu Jagiellońskiego

 

Wstęp: Złamania są najistotniejszym problem osteoporozy zatem identyfikacja zagrożonych pacjentów jest zagadnieniem priorytetowym. Niestety popularne nadal badanie densytometryczne okazało się narzędziem mało skuteczny, jako że większość złamań występuje się u osób nie spełniających densytometrycznego kryterium osteoporozy. Współcześnie opracowano metodę FRAX^® umożliwiającą obliczanie ryzyka złamania w oparciu o BMI lub BMD i kliniczne czynniki ryzyka. Biorąc pod uwagę znaczne różnice zachodzące pomiędzy różnymi populacjami uznaliśmy za celowe weryfikację zastosowania tej metody w próbie populacji polskiej. Celem pracy była ocena skuteczności metody FRAX^® w 10 letniej obserwacji pacjentów w materiale własnym.

Materiał i metoda: W grupie 90.000 pacjentów, którzy zgłosili się na badanie densytometryczne do Krakowskiego Centrum Medycznego od 1994 roku wyodrębniono 2043 kobiet w wieku od 50 rż, które były badanie średnio przed 11 laty (od 9-12 lat, SD 1.01) oraz nie przekroczyły wieku 85 lat w 2009 roku. W latach 1997-2000 u wszystkich badanych przeprowadzona ankietę zawierającą informacje o klinicznych czynnikach ryzyka złamania oraz badanie densytometryczne kręgosłupa lub/i szyjki kości udowej. U 501 kobiet z powyższej grupy przeprowadzono ankietę telefoniczną zwracając szczególna uwagę na wystąpienie nowego złamania w badanym okresie. Dla każdej osoby obliczyliśmy również 10 letnie ryzyko złamania stosując FRAX^® (http://www.shef.ac.uk/FRAX) dla populacji angielskiej opierając się na wartości BMI oraz BMD dla szyjki kości udowej (T-score i BMD). Dysponując informacjami o złamaniach, które nastąpiły po 11 latach przeprowadziliśmy analizy na ile skuteczne było prognozowanie ryzyka złamania oraz jaki był ewentualny udział poszczególnych czynników ryzyka. Zweryfikowaliśmy również dodatkowe hipotezy jak: czy istnieją różnice w obliczanie ryzyka wg BMI v. BMD; zależność ryzyka od BMD szyjki kości udowej v. BMD kręgosłupa; zależność ryzyka złamania od obniżenia wzrostu podawanego przez chorych oraz palenie obecnie v/ paczkolat palenia.

Wyniki: Po średnio 11 latach przeprowadziliśmy ankietę u 501 pacjentek, które podczas I-go badania były w wieku śr. 61 lat (50-73 lat, SD 5,86). BMD T-score kręgosłupa wynosiło śr. -2,13 (-5,9 do 2,0; SD 1,43), BMD T-score szyjki śr. -1,27 (-3,9 do 1,7: SD 1,11). Pacjentki miały BMI śr. 26,9 (od 21,0 do 45, SD 4,2). Przebyte złamanie zgłaszało 29,4% pacjentek (n=147).

Obliczone metodą FRAX^® 10 letnie ryzyko zasadniczego złamania osteoporotycznego obliczone na podstawie BMI u wszystkich badanych wyniosło śr. 8,0% (od 7 – do 61%, SD 6,14) i dla bkk udowej śr. 1,4 % (1 – 35%, SD 2,4). U 384 kobiet wyniki z BMD T-score szyjki k. udowej wynosiły dla złamania zasadniczego śr. 10% (2 – 56%, SD 8,3) i dla bkk udowej śr. 2 (0,1 do 26%, SD 0,9).

Po śr. 11 latach w 2009 średnia wieku osiągnęła 71,8 lat (od 58 do 83, SD 5,65). Nowe złamania wystąpiły u 20,9% pacjentek (n=105), w tym ponowne u 40 pacjentek (27,4% w grupie z przebytym złamaniem). Liczba chorych z co najmniej jednym złamaniem wzrosła do 42% a całkowita liczba złamań z 190 do 319. Przeprowadziliśmy analizy zależności wystąpienia nowego złamania od wieku, BMD, BMI oraz klinicznych czynników ryzyka złamania. Częstość nowych złamań w grupie 45-55 lat wynosiła 17,7 % v 22,8 % w grupie 66-75 lat, ale dla całego materiału nie stwierdzono znamienności statystycznej pomiędzy wiekiem a ryzykiem złamania. Indywidualna analiza poszczególnych czynników ryzyka złamania wykazała znamienną zależność ryzyka wystąpienia złamania u chorych z przebytym złamaniem (p<0.01) oraz ze złamaniem bbk udowej u matki (p<0.03). Pozostałe czynniki nie wykazały znamiennej zależności (p): BMD (0,43), wiek (0,17), RZS (0,65), sterydy (0,37), palenie (0,34), alkohol (0,38), osteoporozy wtórne (0,45). Ryzyko złamania nie było związane z liczbą paczkolat ani podawanego przez chorego obniżenia wzrostu. Ryzyko złamania było większe u osób, które przebyły więcej niż jedno złamanie. Ryzyko nowego złamania u tych osób zależało od wieku i BMD.

Wartość FRAX^® wg BMD T-score dla zasadniczego złamania w grupie osób, które nie doznały nowego złamania wynosiła 9,7% (2,4 – 56%, SD 6,9) a u osób, które doznały złamania 12,3% (3,5 – 34%, SD 6,9). Skuteczność metody FRAX^® oceniono wg analiz wielu zmiennych ROC (receiver operating characterstic) oceniając obliczone prawdopodobieństwo wystąpienia złamania u osoby u której złamanie nastąpiło i vice versa. Powierzchnia AUC (area under the curve) wynosiła dla ryzyka zasadniczego złamania wg BMI 0,643 (p 0,003) a BMD 0,667 (p 0,002). Średnia różnica wartości FRAX^® dla zasadniczego złamania obliczone wg BMI v. BMD była nieistotna wynosiła -0.58.

Podsumowanie: Na podstawie 11 letniej obserwacji możemy stwierdzić, że najsilniejszym czynnikiem ryzyka złamania jest przebyte złamanie i złamanie u matki. Inne kliniczne czynniki ryzyka wraz z BMD analizowane indywidualnie nie wykazały znamiennej zależności z ryzykiem złamania. Ryzyko złamania jest wyższe u osób z większą liczbą przebytych złamań.

Wartości ryzyka złamania obliczone metodą FRAX^® (BMI i BMD) dla złamań zasadniczych i złamań szyjki kości udowej różniły się znamiennie w grupie osób, które doznały lub nie doznały złamania w okresie obserwacji. Średnia wartość ryzyka złamania obliczona metodą FRAX^® w grupie, która doznała złamania była 2 krotnie wyższa w porównaniu do osób, które nie doznały złamania. Analiza ROC wykazał również, że FRAX^® jest wartościową metoda identyfikacji chorych z ryzykiem złamania.

 
 

 

 

Czerwiński E.^1,2, Osieleniec J.², Kumorek A.², Milert A.¹, Górkiewicz M.³, Barłowska M.¹, Domagała M.¹, Górna A.¹, Jewiarz J.¹, Jurgiełan A.¹, Król D.¹  

¹ Department of Bone and Joint Diseases, Jagiellonian University Medical College, Krakow, Poland

² Krakowskie Centrum Medyczne, ul. Kopernika 32, 31-501 Krakow, Poland, www.kcm.pl

³ Institute of Public Health, Jagiellonian University Medical College, Krakow, Poland

 

 

Introduction: Fractures are the most important problem in osteoporosis and thus the identification of patients at risk is a priority. Unfortunately the efficacy of the densitometric examination, which continues to be a popular tool, is low as majority of fractures occur in subjects who do not fulfil the densitometric criterion of osteoporosis. The currently developed FRAX^® method makes it possible to calculate the fracture risk based on BMI or BMD and the clinical risk factors. Taking into consideration significant differences between various populations, we found it purposeful to verify the use of the method on a sample of the Polish population. The aim of the work was to evaluate the efficacy of the FRAX^Ò method in 10-year observation of patients in our own material.

Material and method: In the group of 90 000 patients who had a densitometric examination performed in Krakowskie Centrum Medyczne since 1994, a selection was made of 2043 women under 50 years of age who were examined on average 11 years ago (between 9 and 12 years, SD 1.01), and in 2009 were not older than 75 yrs. Between 1997 and 2000 a questionnaire was conducted among all examined patients, which included information about the clinical risk factors for fracture and a densitometric examination of the spine and/or femoral neck. In 501 women from the above mentioned group a telephone survey was conducted with particular attention given to the incidence of a new fracture in the follow-up period.

We also calculated the 10-year fracture risk using FRAX^® (http://www.shef.ac.uk/FRAX) for the English population based on the value of BMI and BMD of femoral neck (T-score and BMD). Having at our disposal the information about fractures which occurred after 11 years we conducted analyses of the efficacy of the prognosis of fracture risk and the possible contribution of individual risk factors. We also verified additional hypotheses such as: possible differences in calculating risk acc. to BMI vs BMD; dependency of risk on the BMD of femoral neck vs BMD of the spine; relation between the fracture and reduction of height reported by patients and current smoking vs pack years of smoking.

            Results: After the average of 11 years we conducted a survey with 501 patients who during the first examination were at the mean age of 61 (50-73 yrs old, SD 5.86). The mean BMD T-score of the spine was -2,13 (-5,9 to 2,0; SD 1,43), mean BMD T-score of femoral neck: -1,27 (-3,9 to 1,7: SD 1,11). Patients’ mean BMI was 26,9 (21,0 to 45, SD 4,2). 29.4% of patients (n=147) reported a history of fracture.

10-year risk of osteoporotic fracture evaluated with the use of the FRAX^Ò method based on BMI in all examined persons amounted to the average of 8,0% (from 7 – to 61%, SD 6,14) and for the hip fracture risk the mean 1,4 % (1 – 35%, SD 2,4). In case of 384 women the mean results from BMD T-score of the femoral neck for major fracture was 10% (2 – 56%, SD 8.3) and the mean for hip fracture risk 2% (0.1 to 26%, SD 0.9).

In 2009, after the average of 11 years, the mean age was 71.8 years (from 58 to 83, SD 5.65). New fractures occurred in 20.9% patients (n-105), including subsequent fractures in 40 patients (27.4% in the group with the history of fracture). The number of patients with at least one fracture increased to 42% and the total number of fractures from 190 to 319.

We conducted analyses of the relation between the incidence of a new fracture and age, BMD, BMI and the clinical risk factors for fracture. The incidence of new fractures in the group aged 45-55 amounted to 17.7% vs 22.8% in the group aged 66-75, but for the whole data no statistical significance was established between age and fracture risk. Separate analysis of individual risk factors shows a significant relation between fracture risk in patients with the history of fracture (p<0.01) and mother’s hip fracture (p<0.03). The remaining factors did not show a significant relation (p): BMD (0,43), age (0,17), RZS (0,65), steroids (0,37), smoking (0,34), alcohol (0,38), secondary osteoporosis (0,45). Fracture risk was not connected with the number of pack years of smoking or the decrease in height reported by the patient. Fracture risk was greater in persons who experienced more than one fracture. The risk of a new fracture in this group depended on their age and BMD.

The value of FRAX^® acc. to BMD T-score for the major fracture in the group of people who did not suffer from a new fracture was 9.7% (2.4 – 56%, SD 6.9), and in persons who suffered from a fracture 12.3% (3.5 – 34%, SD 6.9). The efficacy of FRAX^® was estimated acc. to ROC (receiver operating characterstic) multiple variable analyses assessing the calculated probability of the incidence of fracture in case of a person who already suffered from a fracture and vice versa. The AUC area (area under the curve) for the fracture risk acc. to BMI was 0.643 (p 0.003) and BMD 0.667 (p 0.002). The mean difference of the value of FRAX^® for fracture estimated acc. to BMI vs BMD was insignificant and amounted to -0.58.

The value of fracture risk calculated with the use of the FRAX^® (BMI and BMD) method for major fractures and hip fractures differed significantly in groups of patients who sustained or not a fracture within the observation period. The mean value of fracture risk calculated with the FRAX^® method in the group with a fracture was twice as big as the one calculated for people without a fracture. The ROC analysis proved as well that FRAX^® is a valuable method of identification of patients at a risk of fracture.

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2009, vol 11 (Suppl. 2), s:74-75.

 

 

Lorenc R.S., Karczmarewicz E. 

Zakład Biochemii i Medycyny i Medycyny Doświadczalnej Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa, Polska

 

 

Opracowany przez Centrum WHO w Sheffield algorytm FRAX^® (http:www.shef.ac.uk/FRAX) integruje wartości czynników ryzyka w tym densytometrię lub BMI z ryzykiem złamań bliższego odcinka szyjki kości udowej lub wszystkich złamań nietraumatycznych obliczanym w perspektywie dziesięciu lat. Opracowany algorytm stanowi istotny przełom w sposobie postępowania podnosząc na plan pierwszy działań diagnostycznych najistotniejszy element zagrożenia osteoporozą, jakimi sa potencjalne i dokonane złamania.

Dokumentacja FRAX^®-u i jego opracowanie oparto o wieloośrodkowe szeroko zakrojone ogólnoświatowe badania epidemiologiczne, dokumentujące zależności bezwzględnych ryzyk występujących złamań z niezależnymi czynnikami ryzyka (wiek, płeć, masa kostna, BMI, czynniki genetyczne, złamania, leczenie sterydami, choroby reumatyczne, używki). Pomimo prostoty samej procedury(program komputerowy lub wydruki zagrożeń występujące u odpowiednio zebranych grup wiekowych mężczyzn i kobiet program ten aktualnie ma ograniczone zastosowanie w rutynowej praktyce wciąż dalekie od powszechnej akceptacji. Jest on w pełnej formie przedmiotem wieloośrodkowych analiz natomiast sama idea znalazła szersze zastosowanie w formie półilościowej. Ta ostatnia opiera się na zintegrowaniu dziesięcioletniego ryzyka z wartościami densytometrycznymi, uzupełnionymi płcią i wiekiem, co prowadzi do zaklasyfikowania pacjentów do jednej z trzech grup dużego, średniego i niskiego ryzyka. Pozostałe wymienione we FRAX^®-ie czynniki ryzyka służą przy tym podejściu potencjalnie do zmiany kwalifikacji w.w. grup.

Z czego wynikają trudności ograniczające szeroką akceptację FRAX^®-u? Siła, ale i słabość FRAX^® leży w materiale dowodowym zgromadzonym w dokumentacji epidemiologicznej. Rutynowa diagnostyka dotyczy segregacji pojedynczego pacjenta jako kandydata do weryfikacji diagnostycznej, ale też wyboru właściwego leczenia, podczas, gdy zastosowane we FRAX^®-ie dane epidemiologiczne poprzez rozrzut wyników wprawdzie dostarczają precyzyjną informację o ryzyku ale nie ułatwiają wyboru interpretacji. W opracowanym algorytmie jak podano wyżej ze względu na wysokie wartości w gradientach złamań b.o.k.u. wykorzystuje się do obliczenia wartości T-score i Z-score bliższego odcinka kości udowej . Heterogeność szkieletu i nagromadzona w ciągu szeregu lat dokumentacja dotycząca kręgosłupa budzi naturalny sprzeciw w przypadku diagnostyki grup młodszych wiekowo pacjentów podczas gdy FRAX^® preferuje analizę bezwzględnego dziesięcioletniego ryzyka złamania b.o.k.u. Postępowanie to wynikło z lepiej udokumentowanej interpretacji tego rodzaju złamań oraz wysokiego gradientu ryzyka w tej lokalizacji. Z kolei dane dotyczące złamań b.o.k.u. są różnicowane geograficznie i etnicznie, co wymusza konieczność w postępowaniach prospektywnych oparcia algorytmu o dane lokalne odpowiadające wartościom bezwzględnym ryzyka opracowywanego dla każdego konkretnego kraju.

FRAX^® do chwili obecnej obliczono i wdrożono w skali dotyczącej wybranych kilku krajów, które w tej sytuacji spełniają rolę tzw. punktu odniesienia lub „złotego standardu” dla pozostałych.

Dla szerszego wdrożenia FRAX^®-u istnieje konieczność obok opracowania danych lokalnych rozszerzenia algorytmu o dane dotyczące kręgosłupa, uściślenie danych wynikających z ilości i miejsca złamań osteoporoz wtórnych, a także danych dotyczących markerów kostnych. Zadania te należy traktować jako pilne wyzwania na drodze prowadzącej do docelowego wdrożenia algorytmu w rutynowej praktyce klinicznej.

 

 

Lorenc R.S., Karczmarewicz E. 

Department of Biochemistry and Experimental Medicine, The Children’s Memorial Health Institute, Warsaw, Poland

 

 

Algorithms that integrate weighted clinical risk factors for fracture risk with or without information on BMD have been developed by WHO Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases at Sheffield, UK. The FRAX^® tool (http:www.shef.ac.uk/FRAX) computes
the 10-year probability of hip fracture or a major osteoporotic fractures (clinical spine, hip, forearm or humerus fractures). Probabilities can be computed for the indexed european countries and categorized for different levels of risk. Where a country is not represented (because of the lack of epidemiological data) a surrogate should be chosen. Where computer access is limited, paper charts can be downloaded that give probabilities for each index country according to the number clinical risk factors.

Setting cost- effective intervention threshold for Poland and other countries requires country-specific modification of the cost-effectiveness model. Factors, which need to be defined on a country-specific basis, are: sex- and age-specific fracture incidence, annual sex- and age-specific mortality rates, willingness-to-pay threshold, expenditures for osteoporosis interventions and for treating fractures identification of cost-effective intervention thresholds on the basis of 10-year absolute hip fracture risk generally endorsed clinical practice recommendations .

The development of fracture risk assessment tool FRAX^® facilitating diagnosis of fracture risk evaluation , rise several challenges with its implementation to existent operating local guidelines. The register of existent fractures in European countries documents different levels of risk. The main actual approaches are focused on development of local FRAX^®algorithm with implementation of cost-effectiveness data. The general implementation of FRAX^® are twofold.

To establish diagnostic threshold in which on general practitioner can select patients with high fracture probability which are qualified to standardized diagnostic procedures. Later on pharmacological intervention threshold that make choice of pharmacological intervention that patient will benefit the most.

 

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2009, vol 11 (Suppl. 2), s:75-76.

 

 

 

WHO Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases, University of Sheffield, UK.

 

FRAX^® is a computer based algorithm that provides models for estimating the probability for fracture in men and women, and is freely available on the internet (http://www.shef.ac.uk/FRAX). The method uses risk factors that are easily obtained in primary or secondary health care to estimate the probability of sustaining a fracture within 10 years. The estimate can be used as it is or together with a measurement of bone mineral density (BMD) at the femoral neck to increase the precision of the estimate. Given its ease of use, the FRAX^® tool is being increasingly used by clinicians and this has created the need for new clinical guidelines to incorporate fracture probability into clinical management. The aim of this abstract is to show the effect of using a translational approach to develop new clinical guidelines.

In Sweden, guidelines are provided by Medical Products Agency – Sweden. Under this guidance, individuals are considered as candidates for treatment on the basis of BMD and clinical risk factors for osteoporosis. More specifically, they are considered for treatment when they have a BMD T-score of < -2.0 SD and a previous fracture or a BMD T-score of <-2.5 SD and at least one strong risk factor (high age, glucocorticoids, family history of fracture) or at least two weak risk factors (low body mass index (BMI), smoking, early menopause).

These guidelines have been ‘translated’ into probabilities for a major osteoporotic fracture using the Swedish FRAX^®-model. When using these criteria for intervention thresholds, fracture probabilities increased with age. Thus, the threshold for treatment at the age of 50 years in women was a major fracture probability of 13%, and rose to 34% at the age of 80 years. A number of combinations of risk factors were found to lie above these thresholds and enfranchise treatment in the absence of fracture or osteoporosis. For example, a woman aged 80 years with a body mass index of 24 kg/m², BMD T-score of –1.8 SD and a family history of hip fracture had a 10-year probability of a major osteoporotic fracture of 35% and would thus be a candidate for treatment. Similarly, a woman aged 80 years with a BMI of 24 kg/m², BMD T-score of –1.5 SD, a previous fracture, current smoker and a corticosteroid user would also qualify with a probability of a major osteoporotic fracture of 34%.

The translational approach is one method of developing new guidelines for the management of osteoporotic fractures. When the new guidelines are developed in this way every individual with a fracture probability over the limit would be eligible for treatment, even if they had a combination of clinical risk factors that with the old guidelines would not have qualified them for treatment.

 

 

Johansson H., Odén A., Kanis J.A., McCloskey E. 

WHO Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases, University of Sheffield, UK.

 

FRAX^® jest komputerowym algorytmem dostarczającym modele do oszacowania prawdopodobieństwa wystąpienia złamania u kobiet i mężczyzn, dostępnym przez Internet (http://www.shef.ac.uk/FRAX). Metoda używa czynników ryzyka, łatwych do uzyskania w podstawowej i specjalistycznej opiece medycznej, w celu oszacowania prawdopodobieństwa złamania w ciągu kolejnych 10 lat. Ocena ta może być używana sama, lub wraz z pomiarem gęstości mineralnej kości (BMD) szyjki kości udowej dla zwiększenia jego precyzji. Biorąc pod uwagę łatwość stosowania, narzędzie FRAX^® jest coraz częściej używane przez lekarzy, co wymaga stworzenia nowych wytycznych klinicznych, aby zawrzeć prawdopodobieństwo złamania w postępowaniu klinicznym. Celem tego streszczenia jest ukazanie wyników używania zmienionego podejścia w tworzeniu nowych klinicznych wytycznych.

W Szwecji wytyczne ustala Medical Products Agency – Sweden. Według tych wytycznych poszczególne osoby są rozpatrywane jako kandydaci do leczenia na podstawie BMD oraz klinicznych czynników ryzyka występowania osteoporozy. Uściślając, do leczenia kwalifikują się osoby, u których BMD T-score wynosi < -2.0 SD i wcześniej wystąpiło złamanie, lub BMD T-score wynosi <-2.5 SD i występuje przynajmniej jeden silny czynnik ryzyka (podeszły wiek, zażywanie sterydów, złamania w rodzinie) lub przynajmniej dwa słabe czynniki ryzyka (niski wskaźnik masy ciała (BMI), palenie papierosów, wczesna menopauza).

Te wytyczne zostały ‘przełożone’ na prawdopodobieństwo wystąpienia zasadniczego złamania osteoporotycznego z użyciem szwedzkiego modelu FRAX^®. Używając tych kryteriów dla progów interwencyjnych, prawdopodobieństwo złamania zwiększało się z wiekiem. Zatem próg dla leczenia kobiet w wielu 50 lat stanowiło prawdopodobieństwo wystąpienia złamania zasadniczego wynoszące 13%, i wzrastało do 34% w wielu 80 lat. Stwierdzono, że wiele kombinacji czynników ryzyka było ponad tymi progami i uzasadniało leczenie w przypadku braku występowania złamań lub osteoporozy. Na przykład u kobiety w wieku 80 lat o wskaźniku masy ciała 24 kg/m², BMD T-score –1.8 SD i przypadkach złamań biodra w rodzinie, 10-letnie ryzyko wystąpienia zasadniczego złamania osteoporotycznego jest równe 35% i kwalifikuje tym samym do leczenia. Podobnie, kobieta w wielu 80 lat o BMI równym 24 kg/m², BMD T-score –1.5 SD, ze złamaniem, paląca papierosy i zażywająca sterydy również kwalifikuje się do leczenia z prawdopodobieństwem wystąpienia zasadniczego złamania osteoporotycznego równym 34%.

Opisana metoda jest jednym ze sposobów tworzenia nowych wytycznych w postępowaniu w przypadku złamania osteoporotycznego. Według tworzonych w ten sposób nowych wytycznych każda osoba, u której ryzyko złamania przekracza określoną normę, kwalifikowałaby się do leczenia nawet, jeśli występująca u nich kombinacja czynników ryzyka nie kwalifikowałaby ich do leczenia według starych wytycznych.

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2009, vol 11 (Suppl. 2), s:77-78.

 

¹ Zakład Chorób Kości i Stawów, WNZ, Coll. Med. Uniwersytetu Jagiellońskiego

² Krakowskie Centrum Medyczne, ul. Kopernika 32, 31-501 Kraków, www.kcm.pl

 

Prawidłowa przebudowa kości jest niezbędna do utrzymania jej funkcji biomechanicznych. Składają się na nią nieustające procesy niszczenia (aktywacji i resorpcji) i tworzenie kości (wytwarzania osteoidu i jego mineralizacja). Oddziela je faza spoczynku, kiedy powierzchnię kości pokrywają komórki wyścielające. Przebudowy dokonują komórki kostne w ramach tzw. jednostek przebudowy BMU (Basic Multicellular Unit). Nadrzędną rolę w ramach BMU sprawuje osteocyt, będący zarazem najbardziej zagadkową komórką, która m.in. poprzez apoptozę (obumarcie) inicjuje przejście z fazy spoczynku w fazę aktywacji resorpcji. Apoptoza osteocyta, który pełni funkcję „mechanoreceptora” jest m.in. następstwem rozerwania jego wypustek przez mikropęknięcie spowodowane nadmierną mineralizacją „podstarzałej” kości (wzrost twardości – brak elastyczności).

Resorpcja kości rozpoczyna się od rekrutacji pre-osteoclastów z prekursorów komórek hematopoetycznych poprzez M-CSF (macrophage colony stimulating factror), a następnie ich dojrzewanie poprzez układ Rank/RankL. Dalszy rozwój osteoklasta i jego aktywność modyfikuje min. osteoblast poprzez układ cytokin przede wszystkim: osteoprotegeryna versus – Rank/RankL: Powstaje więc układ wzajemnych sprzężeń.

Tworzenie kości w pierwszej fazie polega na wytwarzaniu osteoidu przez osteoblast, a następnie jego mineralizacji. Rekrutacja pre-osteoblastów z prekursorów macierzystych komórek mezenchymalnych jest inicjowana przez osteocyt z udziałem układu Wnt-sklerostyna. Zależnie od ekspresji genowej z komórek tych mogą powstawać osteoblasty, chondrocyty lub adipocyty.

Zaburzenie równowagi przebudowy kości z przewagą jej niszczenia jest przyczyną powstawania osteoporozy i wzrostu łamliwości kości.

We współczesnej farmakoterapii osteoporozy dominują leki antyresorpcyjne, głównie bisfosfoniany. Hamują one rekrutację i aktywność osteoklastów przyspieszając zarazem ich apoptozę. Bisfosfoniany radykalnie redukują przebudowę kości przez obniżenie aktywacji resorpcji do resztkowego poziomu. Niestety zahamowana aktywność osteoklastów jest sprzężona z obniżeniem aktywności osteoblastów, co powoduje zmniejszenie się tworzenia kości. Zmiany te znajdują swoje odbicie w poziomach markerów tworzenia i niszczenia kości. Efekt przeciw-złamaniowy bisfosfonianów polega na zahamowaniu dalszej destrukcji struktury kości i wtórnej mineralizacji, co jest z kolei możliwe dzięki zwolnionej przebudowie. Ponieważ bisfosfoniany łączą się trwale z minerałem kości ich działanie utrzymuje się przez długi okres po odstawieniu leku. Estrogeny i SERMy działają również antyresorpcyjnie poprzez receptory estrogenowe osteoklasta. W najbliższym czasie dostępny będzie kolejny lek antyresorpcyjny – Denosumab, który jest monoklonalnym przeciwciałem Rank/RankL. Podobnie jak bisfosfoniany ma działanie czysto antyresorpcyjne i skutkiem sprzężenia również obniżenie aktywności osteoblastów.

W przeciwieństwie do tych leków stront ma działanie nie tylko antyresorpcyjne, ale również kościotwórcze poprzez stymulację rekrutacji i aktywności osteoblastów. Nie generuje zwrotnego hamowania osteoblastów. Skutkiem tego obserwujemy obniżenie markerów niszczenia kości i podwyższenie ich tworzenia kości. Stront wpływa korzystnie na kość beleczkową i kość korową, co w sumie przekłada się na efekt terapeutyczny- zmniejszenie częstości złamań kręgosłupa i pozakręgowych w tym bliższego końca kości udowej. Podobne działanie antyresorpcyjne bez sprzężenia reprezentuje anty-katepsyna K.

Jedyną obecnie dostępną formą leku stymulującego tworzenie kości jest PTH. Hormon ten jako endogenny w stałej sekrecji powoduje resorpcję kości. Podawany natomiast podskórnie (pulsacyjnie) nasila tworzenie kości i jako jedyny z dostępnych leków powoduje odbudowanie zniszczonej struktury kości.

            Obecnie trwają intensywne badania nad wykorzystaniem układu Wnt i sklerostyny w stymulacji osteogenezy sterowanej przez osteocyt jak i nad antagonistami receptora wapniowego. Wybiórcza stymulacja osteoblasta lub wybiórcze hamowanie osteoklasta wydaje się być optymalnym rozwiązaniem wskazującym na terapię sekwencyjną. Najprawdopodobniej idealnym lekiem byłby preparat generujący oba te procesy równocześnie.

 

 

¹ Department of Bone and Joint Diseases, Jagiellonian University Medical College, Krakow, Poland

² Krakowskie Centrum Medyczne, ul. Kopernika 32, 31-501 Krakow, Poland, www.kcm.pl

 

Appropriate bone remodeling is essential to preserve its biomechanical functions. It includes continuous bone destruction processes (activation and resorption) and bone formation (osteoid production and mineralization). These processes are separated by quiescence phase when bone surface is covered by lining cells. Bone remodeling is performed by bone cells within so called Basic Multicellular Unit (BMU). The superior role in BMU holds osteocyte, which is at the same time the most mysterious cell that through apoptosis initiates transition from quiescence phase into resorption activation phase. Apoptosis of osteocyte which functions as a „mechanoreceptor” is among others the result of microcracks caused by over-mineralization of the “older” bone (increase of hardness – lack of elasticity).

Bone resorption starts from the recruitment of pre-osteoclasts from hematopoetic cell precursors through macrophage colony stimulating factor (M-CSF) followed by their maturation through rank/RankL. Further development of osteoclast and its activation is modified among others by osteoblast through cytokins especially osteoprotegerin versus – Rank/RankL. In this way the system of coupling is formed.

Bone formation in the first phase is based on osteoid production by osteoblast and then its mineralization. Pre-osteoblast recruitment from precursors of mezynchemal cells is initiated through osteocyte with the contribution of Wnt – sclerostin system. Depending on gene expression osteoblasts, chondrocyte and adipocites can be generated from these cells.

Disorder in balance of bone remodeling with dominating resorption is the cause of osteoporosis and bone fragility increase.

Nowadays in pharmacotherapy of osteoporosis the most common are antiresorptive drugs, mainly bisphosphonates. They decrease the recruitment and activity of osteoclasts and at the same time accelerate their apoptosis. Bisphosphonates radically reduce bone remodeling by a decrease of resorption activation to a minimal level. Unfortunately the inhibited osteoclasts activation is coupled with a decrease of osteoblast activation which causes reduction in bone formation. These changes are reflected in marker levels of bone formation and resorption. Anti-fracture effect of bisphosphonates lies in the inhibition of further bone structure destruction and secondary mineralization, which is in turn possible due to slowed down bone turnover. Because bisphosphonates bind permanently to bone mineral, their activity persists for a long time after discontinuing drug. Estrogens and SERMs also have an antiresorptive action throughout estrogen receptors of osteoclasts. In the forthcoming future another antiresorptive drug should be available – Denosumab, which is Rank/RankL monoclonal antibody. Similarly to bisphosphonates it has a clearly antiresorptive effect and as a result of coupling also decreases activation of osteoblasts.

In contrast to these medications strontium plays not only an antiresorptive function but has an effect on bone formation due to stimulation of recruitment and osteoblasts activation. Antiresorptive function of strontium does not lead to the inhibition of osteoblasts. As a result we observe a decrease of bone resorption and an increase of bone formation markers. Strontium has a beneficial influence on trabecular and cortical bone, which actually brings a therapeutic effect – a decrease of spinal an non-spinal fractures including proximal femur fracture. A similar antiresorptive effect without coupling has anti-cathepsin K.

PTH is a medication of the strongest anabolic effect, which stimulates bone formation even in advanced osteoporosis. In physiological conditions this hormone in particular causes bone resorption. Administered subcutaneously (pulsatile) intensifies bone formation and as the only among available drugs causes re-formation of destructed bone structure.

In progress currently are intensive studies on the use of Wnt signaling and sclerostin in stimulation of osteogenesis controlled by osteocyte as well as on calcium receptor antagonists. Selective stimulation of osteoblast or selective inhibition of osteoclast seems to be an optimal solution that indicates sequential therapy. Probably the ideal medication would be a drug generating both these processes simultaneously.

 

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2009, vol 11 (Suppl. 2), s:79.

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2009, vol 11 (Suppl. 2), s:79-80.

 

L26
EFFECT OF LONG-TERM STRONTIUM RANELATE TREATMENT ON THE RISK OF NON VERTEBRAL FRACTURES
 

 

Reginster J-Y 

Wydział Badań nad Zdrowiem Publicznym – Uniwersytet w Liege i CHU Centre-Ville – Liege, Belgia

 

Ranelinian strontu jest nowym lekiem stosownym w osteoporozie pomenopauzalnej, który zmniejsza ryzyko złamań kręgów i złamań bliższego końca kości udowej. Jest on pierwszym preparatem przeciwosteoporotycznym o równoczesnym działaniu pobudzajacym odbudowę kości i hamującym jej resorpcję, przez co modyfikuje proces remodelowania kości.

            W roku 1996 zapocząkowano duży program 3 fazy celem zbadania działania ranelinianu strontu. Program ten składał się z dwóch zakrojonych na szeroką skalę badań klinicznych oceniających skuteczność leczenia osteoporozy. W badaniu SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) analizowano wpływ ranelinianu strontu na ryzyko wystąpienia złamań kręgów. Badanie TROPOS (Treatment Of Peripheral Osteoporosis) miało na celu ocenę wpływu ranelinianu strontu na częstość występowania złamań obwodowych.

            Spośród 5091 pacjentów zakwalifikowanych do badania TROPOS 2714 (53%) ukończyło pięcioletni okres obserwacji. Ryzyko złamań obwodowych uległo zmniejszeniu o 15% w grupie stosującej ranelinian strontu w porównaniu do placebo (RR 0.85 [95% CI:0.73, 0.99]). Ryzyko złamania bliższego końca kości udowej spadło o 43% (RR 0.57 [95%CI: 0.33, 0.97]), a złamania kręgu – o 24% (RR 0.76 [95% CI: 0.65, 0.88]) w grupie przyjmującej ranelinian strontu. Po pięciu latach leczenia profil bezpieczeństwa ranelinianu strontu nie uległ zmianie w stosunku do obserwowanego po 3 latach.

Oceniano również długotrwałą skuteczność ranelinianu strontu. Do badania o charakterze otwartym (open-label extension) stanowiącym trzyletnią kontynuację badań SOTI i TROPOS zakwalifikowano 879 pacjentów celem określenia wpływu stosowania preparatu przez okres 8 lat. Skumulowana częstość występowania złamań kręgów podczas tego badania wynosiła 13.7% w porównaniu do 11.5% w badaniach SOTI i TROPOS. Skumulowana częstość występowania złamań obwodowych w kontynuacji badania TROPOS wynosiła 12.0% w porównaniu do 9.6% podczas pierwszych 3 lat obserwacji. Pomimo wzrostu ryzyka złamań wraz z wiekiem pacjentek, nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania złamań kręgów i złamań obwodowych między badaniami SOTI i TROPOS a badaniem będącym ich przedłużeniem. To dowodzi długotrwałego utrzymywania się skuteczności przeciwzłamaniowej ranelinianu strontu. Nie zanotowano również żadnych dodatkowych działań ubocznych.

 

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2009, vol 11 (Suppl. 2), s:80-81.

 

 

L27
FRACTURE RISK: FRAX® AND RESPONSE TO TREATMENT

 

McCloskey E. 

Reader in Adult Bone Diseases, University of Sheffield, UK

 

Fractures are the clinical consequence of osteoporosis and are a major cause of morbidity and mortality world wide. Licensed treatments have been shown to decrease the risk of fracture, but problems arise in identifying individuals at high fracture risk so that treatments can be effectively targeted. Case-finding algorithms are available in many countries, but differ markedly in approach. Recent developments in fracture risk assessment include the availability of the FRAX^® tool that integrates the weight of clinical risk factors for fracture risk with or without information on BMD and computes the 10-year probability of fracture. The tool increases sensitivity without trading specificity and is now being widely used in clinical settings.

A critical question in proposing the use of clinical risk factors alone for patient assessment relates to the reversibility by pharmacological intervention of the risk so identified. We have recently presented two analyses to demonstrate that those individuals identified at higher risk of fracture by the FRAX^® tool are responsive to treatment with inhibitors of bone resorption, including the bisphosphonate clodronate and the SERM, bazedoxifene. For example, in the clodronate study, efficacy was more evident in those deemed at highest risk. In women lying at the 75th percentile of fracture probability in the absence of BMD (10-year probability 24%) treatment reduced fracture risk by 27% (HR 0.73, 95%CI 0.58-0.92). In those with a fracture probability of 30% (90th percentile), the fracture risk reduction was 38% (HR 0.62, 0.46-0.84).

It appears therefore that the estimation of an individual’s 10-year probability of fracture by the FRAX^Ò algorithm identifies patients at high risk of fracture who will respond to anti-resorptive therapy. Further analyses are underway to confirm these observations.

McCloskey E. 

Reader in Adult Bone Diseases, University of Sheffield, UK

Złamania będące kliniczną konsekwencją osteoporozy są główną przyczyną chorobliwości oraz śmiertelności na świecie. Zatwierdzone sposoby leczenia zmniejszają ryzyko złamania, lecz pojawia się problem identyfikacji osób z wysokim ryzykiem złamania, u których można zastosować skuteczne leczenie. Algorytmy diagnostyczne są dostępne w wielu krajach lecz są one znacząco różne. Ostatnie postępy prac nad oceną ryzyka złamania dotyczą dostępności narzędzia FRAX^®, które łączy udział klinicznych czynników ryzyka złamania z lub bez informacji o BMD i wylicza 10-cio letnie ryzyko złamania. Kalkulator ten zwiększa czułość bez utraty specyficzności i jest w tym momencie powszechnie stosowany klinicznie.

Ważne pytanie dotyczące propozycji użycia wyłącznie klinicznych czynników ryzyka w ocenie pacjenta odnosi się do odwracalności tak zidentyfikowanego ryzyka z zastosowaniem interwencji farmakologicznej. Ostatnio przedstawiliśmy dwie analizy przedstawiające, że osoby z wysokim ryzykiem złamania ocenionym według FRAX^® są podatne na leczenie inhibitorami resorpcji kości, włącznie z bisfosfonianami – clodronianem oraz SERM, bazedoksyfenem. Dla przykładu w badaniu z clodronianem efektywność była bardziej widoczna u osób z najwyższym ryzykiem. U kobiet plasujących się na 75-tym percentylu prawdopodobieństwa złamania bez BMD ((10-cio letnie ryzyko 24%) leczenie zmniejszyło ryzyko złamania o 27% (HR 0.73, 95%CI 0.58-0.92). U osób z prawdopodobieństwem złamania 30% (90 percentyl) redukcja prawdopodobieństwa złamania wynosiła 38% (HR 0.62, 0.46-0.84).

Wydaje się zatem, iż obliczanie indywidualnego 10-cio letniego prawdopodobieństwa złamania algorytmem FRAX identyfikuje pacjentów z wysokim ryzykiem złamania, którzy dobrze zareagują na terapię anty-resorpcyjną. Trwają kolejne badania mające potwierdzić powyższy wniosek.

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2009, vol 11 (Suppl. 2), s:81-82.

 

 

Rizzoli R. 

Division of Bone Diseases, WHO Collaborating Center for Osteoporosis Prevention, Department of Rehabilitation and Geriatrics, Geneva University Hospitals and Faculty of Medicine, Geneva, Switzerland

 

The Receptor Activator of Nuclear Factor-KappaB (RANK) (NFkappaB is a transcription factor) and its ligand (RANKL), together with osteoprotegerin (OPG), are central to bone remodelling processes. In particular, RANKL is essential for differentiation, activation and survival of osteoclasts, while OPG, a physiological inhibitor of RANKL, blocks bone resorption. Thus, an increase in the RANKL:OPG ratio leads to an imbalance in bone remodelling in favour of resorption, with subsequent structural deterioration, decreased bone strength and increased fracture risk. Disruption of the RANK–RANKL/OPG pathway is implicated in bone loss in several diseases, including osteoporosis, rheumatoid arthritis and cancer-related bone loss. Therefore, there is a rationale for treatments that restore the effective RANKL:OPG ratio. Modulation of the RANK–RANKL/OPG pathway has been investigated in several animal studies.

In healthy rats and monkeys, an increase in OPG levels leads to decreased osteoclast numbers, resulting in increased bone mass and improved bone strength. In ovariectomised or orchiectomised rats, inhibition of RANKL with recombinant OPG prevents bone loss, and similar results have been demonstrated in a rat model of glucocorticoid-induced osteoporosis. Furthermore, recombinant OPG treatment in rats with inflammatory arthritis reduces osteoclast numbers and prevents reductions in bone mineral density and joint destruction. No effect of OPG on inflammation is observed, confirming that the beneficial effects of recombinant OPG are specific to bone. Recombinant OPG has also been investigated in experimental models of cancer-related bone loss, such as a mouse model of bone metastasis, in which OPG inhibits osteolysis and decreases skeletal tumour burden. Similarly, OPG treatment in a mouse model of multiple myeloma decreases tumour burden and increases survival.

Denosumab is a fully human monoclonal antibody to human RANKL that mimics the effects of OPG, but has a longer half-life. As denosumab has no biological activity in rodents, knock-in mice were created expressing a chimeric human/mouse RANKL. The pharmacodynamic profiles of denosumab and human OPG-Fc were evaluated in wild-type mice and those expressing the RANKL chimera. In young wild-type mice, as expected, denosumab has no effect on bone resorption or bone mass. In young chimeric mice, however, denosumab decreases bone resorption and increases bone mass of both cortical and trabecular compartments, with responses to denosumab similar or greater than those to human OPG-Fc. Bone turnover is also reduced, and bone volume and trabecular thickness increased, in elderly female chimeric mice. In old ovariectomised cynomolgous monkeys, 15-months of high-dose denosumab treatment is associated with reduced bone turnover, and increased bone mass and strength compared with monkeys receiving vehicle. No significant changes in bone material properties are observed.

 

Rizzoli R.
Division of Bone Diseases, WHO Collaborating Center for Osteoporosis Prevention, Department of Rehabilitation and Geriatrics, Geneva University Hospitals and Faculty of Medicine, Geneva, Szwajcaria

 

Aktywator receptora czynnika KappaB (RANK) (NFkappaB jest czynnikiem transkrypcyjnym) I jego ligand (RANKL), razem z osteoprotegeryną (OPG) są kluczowe w procesie przebudowy kości. RANKL w szczególności jest najważniejszy w różnicowaniu, aktywacji i przeżyciu osteoklastów, podczas gdy OPG, fizjologiczny inhibitor RANKL, blokuje resorpcję kości. Zatem wzrost stosunku RANKL/OPG prowadzi do zaburzenia równowagi pomiędzy przebudową kości i jej resorpcją z równoczesnym uszkodzeniem struktury, obniżoną wytrzymałością kości i zwiększonym ryzykiem złamania. Zaburzenie w układzie RANK-RANKL/OPG jest postrzegane jako przyczyna utraty kości w niektórych chorobach włączając osteoporozę, RZS oraz nowotworowy ubytek kości. Zatem racjonalnym wydaje się stosowanie leczenia przywracającego odpowiedni stosunek RANKL/OPG. Modulacje układu RANK-RANKL/OPG były opisywane w kilku badaniach przeprowadzanych na zwierzętach.

            U zdrowych szczurów i małp, wzrost poziomów OPG prowadzi do zmniejszenia liczby osteoklastów skutkując zwiększoną masą kostną oraz zwiększoną wytrzymałością kości. U szczurów z usuniętymi jajnikami lub jądrami, inhibicja RANKL rekombinowaną OPG przeciwdziała utracie masy kostnej oraz podobne działanie prezentowane było u szczurów z osteoporozą indukowaną przez glikokortykosterydy. Co więcej terapia rekombinowaną OPG u szczurów z zapaleniem stawów redukuje liczbę osteoklastów i przeciwdziała zmniejszeniu gęstości mineralnej kości oraz destrukcji stawów. Nie zaobserwowano wpływu OPG na stan zapalny, potwierdzając tym samym, że korzystne działanie OPG jest specyficzne dla tkanki kostnej. Działanie rekombinowanej OPG było również badane na eksperymentalnych modelach utraty masy kostnej związanej z rakiem takich jak mysz z nowotworem kości, u której OPG zahamowała osteolizę i zmniejszyła niszczące szkielet efekty guza. Podobny efekt dało zastosowanie OPG w przypadku myszy ze szpiczakiem mnogim zwiększając jednocześnie przeżycie.

            Denosumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym dla ludzkiego RANKL naśladującym działanie OPG lecz mającym dłuższy okres półtrwania. Ponieważ denosumab nie wykazuje biologicznej aktywności u gryzoni do badania stworzono myszy zmodyfikowane genetycznie poprzez ekspresję chimerycznego ludzko-mysiego RANKL. Profile farmakodynamiczne denosumabu i ludzkiej OPG-Fc były oceniane na myszach naturalnych oraz na tych z ekspresją chimery RANKL. U myszy naturalnych, tak jak się spodziewano, denosumab nie miał żadnego wpływu na resorpcję kości czy jej masę. Jednak u młodych myszy chimerycznych denosumab zmniejszył resorpcję kości i zwiększył masę kostną części gąbczastej i korowej w stopniu porównywalnym lub większym niż prezentowany przez ludzką OPG-Fc. U starszych żeńskich myszy chimerycznych zredukowany również został obrót kostny a objętość kości i grubość warstwy gąbczastej wzrosły. U starych owariektomizowanych małp cynomolgous, 15-sto miesięczna terapia wysokimi dawkami denosumabu była związana ze zmniejszonym obrotem kostnym i zwiększoną masą i wytrzymałością kostną w porównaniu z małpami otrzymującymi podłoże. Nie zaobserwowano istotnych zmian w cechach materiałowych kości.

            Podsumowując, dane z modeli zwierzęcych wskazują, że modulacja układu RANK-RANKL/OPG przy użyciu rekombinowanej OPG lub RANKL-specyficznego przeciwciała monoklonalnego denosumabu, może redukować resorpcję kości i zwiększać jej masę. Środki hamujące RANKL mogą zatem pełnić rolę terapeutyczną w niektórych schorzeniach związanych ze zwiększoną resorpcją kości.

 

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2009, vol 11 (Suppl. 2), s:82-83.

 

 

Kutilek S. 

Center for Clinical and Basic Research – CCBR, Pardubice, Czech Republic

 

Denosumab is a novel agent, a fully human monoclonal antibody against receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand, that binds to osteoblast-produced RANKL. Denosumab thus inhibits osteoclast-mediated bone resorption and decreases bone turnover. In cancer patients with bone metastases, denosumab suppressed bone turnover and reduced bone resorption. Denosumab also rapidly decreased bone resorption in postmenopausal women. In phase 2 dose-ranging studies, denosumab had a rapid onset and offset effect. In postmenopausal osteoporotic women who had received 2 years of denosumab and were discontinued for the third year, rechallenge with denosumab during the fourth year resulted in a return of responsiveness to denosumab that was similar to the initial treatment. Phase 3 pivotal fracture data (FREEDOM trial) were recently presented with positive outcome: denosumab (60 mg subcutaneously every 6 months) significantly reduced vertebral, nonvertebral, and hip fracture risk compared with placebo, and had an excellent safety profile through 3 years of use. Denosumab offers a novel approach to the therapy of postmenopausal osteoporosis, suggesting a high adherence rate and overall fracture risk reduction.

Kutilek S. 

Center for Clinical and Basic Research – CCBR, Pardubice, Czechy

 

 

Denosumab jest nowym czynnikiem, w całości ludzkim przeciwciałem monoklonalnym przeciw ligandowi receptora aktywatora jądrowego czynnka kappaB, który łączy się z RANKL wydzielanym przez osteoblasty. W ten sposób Denosumab przeciwdziała resorpcji kości, w której pośredniczy osteoklast, oraz zmniejsza obrót kostny. W przypadku pacjentów cierpiących na raka, u których występuje metastaza kości, denosumab powstrzymał obrót kości i zmniejszył resorpcję kości. Denosumab również w szybkim tempie zmniejszył resorpcję kości w przypadku kobiet w wieku postmenopauzalnym. W 2 stadium badań mających na celu ustalenie dawki optymalnej obserwowano szybki początkowy i końcowy efekt Denosumabu. W przypadku kobiet postmenopauzalnych z osteoporozą, które przyjmowały Denosumab przez okres 2 lat i zaprzestały terapii w trzecim roku, w rezultacie powtórnego zastosowania Denosunabu w czwartym roku zaobserwowano reakcję na lek podobną do tej w początkowym stadium leczenia. W ostatnim czasie zaprezentowano dane z 3 stadium kluczowych badań nad złamaniami (badanie próbne FREEDOM), które pokazuja pozytywne wyniki: W porównianiu z placebo Denosumab (60 mg podskórnie co 6 miesięcy) zredukował znacząco ryzyko wystąpienia złamań kręgów, pozakręgowych i biodra oraz miał doskonały profil bezpieczeństwa podczas trzech latach stosowania. Denosumab umożliwia zastosowanie nowej metody terapii osteoporozy postmenopauzalnej i wskazuje na szybkie tempo przyrostu i ogólnie zmniejszenie ryzyka wystąpienia złamań.

 

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2009, vol 11 (Suppl. 2), s:83-84.

 

 
 

Marcinowska – Suchowierska E. 

Klinika Medycyny Rodzinnej i Chorób Wewnętrznych CMKP w Warszawie

ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa

 

 

Parathormon (PTH) endogenny wydzielany jest przez przytarczyce głównie jako 84-aminokwasowy peptyd (PTH 1-84). Sekrecja PTH regulowana jest stężeniem wapnia w surowicy (sprzężenie zwrotne ujemne) za pośrednictwem receptora wapniowego. Działając w sposób bezpośredni na tkanki docelowe (kość, nerka) i pośrednio (jelito) utrzymuje normokalcemię. W warunkach fizjologicznych, PTH stymuluje w równym stopniu resorpcję i tworzenie kości. Natomiast w sytuacji, kiedy PTH jest wydzielany przez przytarczyce w sposób ciągły i w nadmiarze (podobnie jak w pierwotnej i wtórnej nadczynności przytarczyc), wyraźnie nasila resorpcję kości. Udokumentowano, że PTH podany cyklicznie pulsacyjnie we wstrzyknięciach przejawia duże działanie anaboliczne na kość. Oznacza to, że biologiczne skutki działania PTH na kość zależą od czasu, w którym jego stężenie przekracza poziom podstawowy. Pulsacyjna podaż PTH odtwarza mikroarchitekturę tkanki kostnej poprzez stymulację kościotworzenia na powierzchni kości, pogrubienie warstwy korowej (obu jej powierzchni) i zachowanych beleczek kostnych oraz przez zwiększenie liczby połączeń między beleczkami kostnymi.

Wprowadzenie na rynek farmaceutyczny teryparatydu (rekombinowany aktywny fragment (1-34) ludzkiego parahormonu) oraz rekombinowanego ludzkiego parahormonu (1-84) stworzyło nowe możliwości leczenia osteoporozy w postaci tzw. terapii anabolicznej.

Wykazano, że stosowanie tych leków znamiennie zmniejsza ryzyko złamań kręgów, natomiast teryparatyd okazał się także skuteczny w zapobieganiu złamaniom innych kości.

PTH uzyskało rejestrację do leczenia ciężkiej osteoporozy u kobiet po menopauzie (w USA przez 2 lata, w niektórych krajach Europy i w Polsce przez 18 miesięcy). Teryparatyd wskazany jest także u mężczyzn należących do grup wysokiego ryzyka złamań. Należy także rozważyć jego stosowanie u chorych, którzy nie tolerują bisfosfonianów, a także u osób, u których złamanie wystąpiło podczas leczenia lekami antyresorpcyjnymi oraz w terapii sekwencyjnej a także w osteoporozie posterydowej.

Stosowanie PTH w czasie badań klinicznych nie wiązało się z wystąpieniem poważnych objawów niepożądanych (bóle głowy, nudności, tachykardia). Przeciwwskazaniem do ich stosowania jest hiperkalcemia oraz stany przebiegające z nieprawidłowym wzmożonym obrotem kostnym a także niewydolność nerek.

W związku z różną masą cząsteczkową preparatów PTH (równoważna dawka teryparatydu wynosi 40% dawki PTH 1-84), zalecane dawki w leczeniu osteoporozy to odpowiednio 20 µg teryparatydu i 100 µg PTH (1-84) dziennie w postaci wstrzyknięć podskórnych.

 

 

 

Marcinowska – Suchowierska E. 

Department of Family Medicine and Internal Diseases, Postgraduate Medical School,

ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa, Poland

 

 

Endogenous parathormon (PTH) is excreted by the parathyroid glands mainly as 84 amino acid peptide (PTH 1-84). Secretion of PTH is regulated by the concentration of calcium in blood serum (negative feedback) throughout use of the calcium receptor. Acting directly on the target cells (bone, kidney) and indirectly (intestine) maintains normocalcemia. In physiological conditions PTH simulates to similar degree resorption and bone formation. When PTH is excreted by the parathyroid glands in a continuous manner and in excess (as in primary and secondary hyperparathyreoidism) it clearly intensifies bone resorption. It has been shown that when PTH is given cyclically by injection it shows strong anabolic effect on the bone. This means that the biological effects of PTH on the bone depend on the time when its concentration exceeds basic level. Intermittent supply of PTH increases mechanical strenght of the bone by stimulation of bone formation on the surface of the bone, thickening of cortical bone (both surfaces) and present trabecules as well as increase of the number of connections between trabecules.

Introduction on the pharmaceutical market of teriparatide (recombined active (1-34) of human parathormone) and recombined human parathormon (1-84) has created new possibilities of osteoporosis treatment by anabolic therapy. It has been shown that use of those medications drastically decreases risk of vertebral fractures, and teriparatide has been show to be also effective in preventing fractures of other bones. PTH has been registered for treatment of severe osteoporosis in postmenopausal women (in the USA for 2 years, in some European countries and in Poland for 18 months). Teriparatide is also recommended for men in high fracture risk groups. One also needs to consider its use in patients who do not tolerate bisphosphonates and in patients for whom fracture has occurred during treatment with antiresorptive medication and during intermittent therapy.

Use of PTH in clinical trials was not related to any serious negative side effects (headaches, nausea, tachycardia were seen). It is contraindicated in case of increase bone remodeling and kidney failure.

Due to different molecular mass of PTH analogues (equivalent dose of teriparatide is 40% of PTH 1-84 dose) recommended doses in osteoporosis treatment are 20 µg of teriparatide and 100 µg of PTH (1-84) daily in of subcutaneous injections.

 

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2009, vol 11 (Suppl. 2), s:85-86.

 
 

 

 

Institute of Rheumatology, Prague, Czech Republic

 

Anabolic drugs are aimed to promote the formation of new bone to restore bone structure that has previously been lost. This is achieved by stimulating production and activation of bone growth factors, or by extending the lifespan of osteoblasts. Normal roles of bone growth factors such as IGF-I, TGFbeta, FGFs and BMPs are exerted through finely controlled local events and their systemic administration inevitably gives rise to undesirable side effects. Both activation of bone formation and inhibition of osteoblast apoptosis is the case for PTH and PTHrP. PTH promotes differentiation of committed osteoblast precursors in the bone marrow and in lining cells, and increases the lifespan of mature osteoblasts and osteocytes by preventing apoptosis. The anabolic effectiveness of PTH requires an intermittent administration to achieve a rapid increase in PTH and a rapid decline to preexisting levels. This mode results in activation of genes responding specifically to a transiently activated signaling system. On the other hand, if PTH plasma levels remain elevated for more than 4 hours, the dominant effect is stimulation of osteoclast formation and bone resorption over-rides any anabolic response. PTH deposits new bone, increasing thickness of the trabeculae and cortex. Most of the increase in cortical and trabecular thickness induced by PTH is due to modeling and remodeling on the endocortical surface of the cortex and on either side of the trabeculae. Treatment with intermittent PTH reduced the risk of vertebral and non-vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis, in male osteoporosis and the risk of vertebral fractures in glucocorticoid induced osteoporosis. Responses in BMD and bone markers are temporarily blunted when PTH is given to individuals treated with ALN. However, after 24 months of treatment, PTH(1-34) increased histomorphometric indices of remodeling similarly in our patients who stopped alendronate and in treatment-naive women. Actions similar to those of PTH may be exerted using injectable preparations of truncated forms of PTHrP (1-36), by cyclic analog of PTH(1-31), and by calcilytic agents (calcium receptor antagonists that substitute for calcium on the calcium sensing receptor of the parathyroid cell, which responds with PTH secretion). Other ways to anabolic therapies arise predominantly from discoveries through genetics. Activation of Wnt signaling can result in increased bone formation. For this signaling, the essential step is inhibition of GSK-3beta activity, allowing translocation of beta-catenin to the nucleus to control expression of canonical Wnt-responsive genes. However, new drugs emerging from manipulation of the Wnt canonical signaling pathway need data to ensure bone specificity and safety. This might be pursued by blockade of the sclerostin inhibition of Wnt signaling using a monoclonal antibody. Interestingly, PTH rapidly reduces sclerostin mRNA and protein production by osteoblasts. Thus, a transient reduction of sclerostin production by osteocytes in response to intermittent PTH could reduce osteoblast apoptosis. Stimulation of new bone formation can be also achieved using neutralizing anti-DKK1 monoclonal antibodies which block DKK1 inhibition of Wnt-signaling.

 

Institute of Rheumatology, Prague, Czech Republic

 

Leki anaboliczne pobudzają tworzenie nowej tkanki kostnej w celu uzupełnienia wcześniej utraconej struktury kostnej. Dzieje się to poprzez stymulację produkcji i aktywacji kostnych czynników wzrostu lub poprzez zwiększenie żywotności osteoblastów.

Normalna rola czynników wzrostu kości takich jak IGF-I, TGFbeta, FGFs i BMPs jest wykorzystywana w dokładnie kontrolowanych działaniach lokalnych i ich podawanie ogólne nieuchronnie zwiększa możliwość wystąpienia niepożądanych efektów ubocznych. Zarówno aktywacja kościotworzenia jak też inhibicja apoptozy osteoblastów należy do PTH oraz PTHrP. PTH pobudza różnicowanie prekursorów osteoblastów w szpiku kostnym oraz w komórkach wyściełających oraz zwiększa żywotność dojrzałych osteoblastów i osteocytów poprzez zapobieganie apoptozie. Efektywność anaboliczna PTH wymaga okresowego dawkowania w celu osiągnięcia szybkiego wzrostu PTH oraz szybkiego obniżenia do poprzednich poziomów. Schemat ten skutkuje aktywacją genów specyficznie odpowiedzialnych za krótkotrwale aktywowany system sygnalizacji. Z drugiej strony, jeśli poziom PTH w surowicy pozostanie podniesiony przez więcej niż 4 godziny, głównym efektem będzie stymulacja osteoklastów i resorpcja kości tłumiące jakiekolwiek efekty anaboliczne. PTH nawarstwia nową kość zwiększając grubość warstwy beleczkowej oraz korowej. Indukowane przez PTH zwiększenie grubości warstwy korowej i beleczkowej jest w dużej części spowodowane tworzeniem i przebudową na wewnętrznych powierzchniach części korowej oraz beleczkowej. Okresowa terapia PTH zmniejsza ryzyko złamań pozakręgowych u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną, w osteoporozie u mężczyzn a także złamań kręgowych w osteoporozie posterydowej. Odpowiedzi ze strony BMD oraz markerów kostnych są czasowo przytłumione w przypadku stosowania PTH u pacjentów leczonych ALN. Jakkolwiek jednak po 24-ro miesięcznej terapii, PTH (1-34) zwiększyło wskaźniki histomorfometryczne przebudowy w podobnym stopniu u pacjentów, którzy zaprzestali terapii alendronianem oraz u kobiet w ogóle nie leczonych. Działania podobne do powodowanych przez PTH można uzyskać przy użyciu wstrzykiwanych preparatów okrojonych form PTHrP (1-36), cyklicznych analogów PTH(1-31) oraz substancji katalitycznych (antagoniści receptora wapniowego w zastępstwie wapnia w receptorze wapniowym komórek przytarczyc odpowiedzialnych za sekrecję PTH). Inne sposoby terapii anabolicznej powstają głównie poprzez odkrycia genetyczne. Aktywacja sygnalizacji WNT może skutkować zwiększeniem utkania kostnego. Dla tej sygnalizacji kluczowym krokiem jest inhibicja aktywności GSK-3beta, zezwalająca na translokację beta-katenin do jądra w celu kontroli ekspresji genów WNT-odpowiedzialnych. Jednak nowe leki pojawiające się wskutek manipulacji ścieżką sygnalizacyjną WNT potrzebują danych potwierdzających specyficzność kostną oraz bezpieczeństwo ich stosowania. Może to być przeprowadzone poprzez blokadę inhibicji sklerostyny w sygnalizacji WNT przy użyciu przeciwciała monoklonalnego. Co ciekawe, PTH błyskawicznie redukuje sklerostynę mRNA oraz produkcję białek przez osteoblasty. Zatem krótkotrwały redukcja produkcji skloerostyny przez osteocyty w odpowiedzi na okresową terapię PTH może z kolei hamować apoptozy osteoblastów. Stymulację nowego wzrostu kości można również osiągnąć poprzez użycie neutralizujących przeciwciał monoklonalnych anty-DKK1 które blokują inhibicję DKK1 w sygnalizacji WNT.

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2009, vol 11 (Suppl. 2), s:86-87.

Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii CSK MSWiA,

Zespół Badawczo-Leczniczy Endokrynologii, Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN, Warszawa

 

Bisfosfoniany są lekami od dawna używanymi w terapii osteoporozy. Są skuteczne i bezpieczne, jednak ich stosowanie jest ograniczone ze względu na fakt, że chorzy z różnych względów nie stosują się do zaleceń lekarskich, przerywając lub zmieniając leczenie, a także pomijając dawki leku. Mając to na uwadze, wprowadza się na rynek preparaty, które podaje się coraz rzadziej, a także zmienia się drogę podawania na dożylną, co pozwala na podawanie leku chorym cierpiącym na choroby przewodu pokarmowego. Takim lekiem jest dożylny preparat kwasu zoledronowego. Jak wynika z badań, podawanie leku raz do roku jest preferowane przez większość chorych, co może spowodować poprawę stosowania się do zaleceń lekarskich.

Lek ten podaje się w powolnym wlewie dożylnym raz na rok. Wskazaniem do podawania jest leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie i u mężczyzn, u których występuje zwiększone ryzyko złamań kości, a także leczenie choroby Pageta. W badaniu HORION wykazano bardzo dobrą skuteczność przeciwzłamaniową kwasu zoledronowego w okresie trzech lat. Działanie to manifestowało się już po podaniu pierwszej dawki leku. Kwas zoledronowy zmniejsza częstość zarówno złamań kręgów, złamań szyjki kości udowej, jak i złamań pozakręgowych. Niezwykle interesujący jest fakt, że zmniejsza on również ryzyko zarówno nowych złamań, jak i zgonu po dokonanym już złamaniu biodra. Wynik ten może powodować zmianę paradygmatu i nowe spojrzenie na badania kliniczne w osteoporozie.

Objawy uboczne po dożylnie podawanym kwasie zoledronowym to przede wszystkim niecharakterystyczne objawy grypopodobne. Do innych, ważnych działań niepożądanych zaliczają się migotanie przedsionków, zaburzenia czynności nerek, hipokalcemia i martwica kości szczęki. Poza migotaniem przedsionków objawy te nie występują często.

Wniosek: Kwas zoledronowy jest nową, bardzo skuteczną i raczej bezpieczną opcją leczenia osteoporozy i zapobiegania złamaniom.

 

 

Department of Internal Diseases, Endocrinology and Diabetology, Central Clinical Hospital MSWiA, Department of Endocrinology, Medical Research Center, Polish Academy of Sciences, Warszawa, Poland

 

Bisphosphonates are the drugs that are used in the treatment of osteoporosis for long time. They are effective and save, but their administration is limited by the fact, that patients from different reasons remain non-persistent or non-compliant with the treatment. In order to solve this problem, new antiosteoporotic drugs are introduced and marketed, that can be administered less frequently and not orally (what allows treatment of patients with gastrointestinal tract disorders). Such a drug is intravenous zoledronic acid. It was shown, that once a year administration is preferred by most patients, what may increase their adherence.

Zoledronic acid is administered in a slow iv infusion once yearly. The indications comprise postmenopausal osteoporosis and male osteoporosis in patients with increased fracture risk, as well as Paget disease. In HORIZON study a potent anti-fracture activity in a 3-years period was confirmed. The effect was present already after the first dose of the drug. Zoledronic acid has reduced risk of vertebral and hip fracture as well as all extravertebral fractures. It is very interesting that it reduces risk of incident clinical fractures but also risk of mortality after hip fracture. This may change the paradigm and change design of future clinical trials in osteoporosis.

The most frequent adverse events that may occur after intravenous zoledronic acid are non-characteristic flu-like signs and symptoms. Other important adverse events are atrial fibrillation, impaired renal function, hypocalcaemia and necrosis of the jaw. Except atrial fibrillation these events are not frequent.

Conclusion: zoledronic acid is a new, effective and rather safe option of osteoporosis treatment and fracture prevention.