1

L17 SAFETY OF LONG TERM SUPPLEMENTATION VITAMIN D AND CALCIUM

III Środkowo Europejski Kongres Osteoporozy i Osteoartrozy oraz XV Zjazd Polskiego Towarzystwa Osteoartrologii i Polskiej Fundacji Osteoporozy, Kraków 24-26.09.2009

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2009, vol 11 (Suppl. 2), s:67-68.
 
 
 
L17
SAFETY OF LONG TERM SUPPLEMENTATION VITAMIN D AND CALCIUM
 
Burckhardt P. 
FMH Medecine interne et endocrinologie, Clinique Bois-Cerf/Hirslanden, Lausanne, Switzerland
 
Vitamin D:
Official recommendations for Vitamin D intake are 400 IU/day, and the upper tolera-ble dose was fixed at 2000 IU/day. This is too low. The various positive health outcomes of vitamin D occur at plasma levels of 25OH-Vitamin D of about 75 nmol/l (30 ng/ml). This cannot be reached with a dose of 400 IU/day. But with 2000 IU/day, the average plasma level reached 70-80 nmol/l after 1 to 2 months.
The plasma level of 25OH-Vitamin D increases only by about 1 nmol (0.4 ng/ml) per 40 IU (1 ug) Vitamin D3 consumed. If sun-deprived adults should keep their serum 25(OH)D levels above 75 nmol/l (30 ng/ml), they will require at least 2000 IU Vitamin D3 per day. In individuals with a low baseline level, 1500 IU increase the plasma level above 30 ng/ml (75 nmol/l) only in half of the subjects.
2000 IU/day are safe. The safety limits are higher than officially presumed. Sunshine alone can provide an adult with vitamin D corresponding to a daily intake of 10’000 IU; therefore this dose should be safe. Indeed, careful analysis of complications of Vitamin D treatments in clinical trials showed that no hypercalcemia was observed at a prolonged intake of 10’000 IU (250 ug) daily. Therefore, this dose can be designed as Tolerable Upper Intake Level. Hypercalcemia occurs when the free concentration of 1.25 (OH)2-Vitamin D is abnormally high, and this occurs only when the 25OH-Vitamin D level exceeds 600 nmol/l (240 ng/ml). This level is reached, in average, at a daily dose of 40’000 IU.
Several studies demonstrated that it is not necessary to give Vitamin D every day. Monthly doses or weekly doses or daily doses, all corresponding to 1500 IU/day, reached the same plasma levels after 2 months. The increase was just faster with the monthly dose. Positive antifracture trials used 6-monthly injections of 150’000 IU. It is not known, how long the effect remains after interruption of the treatment, but plasma levels decrease again and this very probably rises also the various health-outcomes.
Calcium:
Since the fractional intestinal absorption declines when the intake increases, the body is self-protected against the intoxication by oral calcium. But when Calcium is given as a supplement, i.e. as a bolus, and when it is given together with Vitamin D, side effects can occur. ORAé Calcium supplements increase slightly the risk of renal stones, because a bolus ingestion rises the calcium concentration in the urine for a couple of hours. But a high Calcium intake in form of food lowers significantly the risk of renal stones, because it inhibits the intestinal absorption of oxalate.
A recent study reported a significant increase in cardiovascular events in postmeno-pausal women taking calcium supplements. This surprising and unexplained obser-vation needs further confirmation. It might be influenced by the fact, that the calcium group had slightly more previous hypertension and dyslipidemia. On the other hand, Calcium supplementation without vitamin D was reported to increase hip fractures (ev. by reducing intestinal phosphorus absorption in elderly phosphate-depleted patients). All these observations shed some doubt on the usefulness of Calcium substitution, unless it is combined with vitamin D. On the other hand it is known, that any interruption of the calcium supplementation leads to the loss of the obtained effect on BMD.
 
 
L17
BEZPIECZEŃSTWO DŁUGOTRWAŁEJ SUPLEMENTACJI WITAMINĄ D I WAPNIEM
 
Burckhardt P. 
FMH Medecine interne et endocrinologie, Clinique Bois-Cerf/Hirslanden, Lozanna, Szwajcaria
 
Witamina D:
Oficjalna rekomendowana dawka wit. D to 400 jm/dzień a górna tolerowana granica dawki to 2000 jm/dzień. To jest za mało. Różne pozytywne skutki działania Wit. D pojawiają się przy stężeniu 25OH-wit. D w osoczu na poziomie około 75 nmol/l (30 ng/ml). Poziom ten nie może być osiągnięty przy dawce 400 jm/dzień. Przy dawce 2000 jm/dzień, średnie stężenie w osoczu osiąga 70-80 nmol/l po 1 do 2 miesięcy. Poziom 25OH-wit.D w osoczu wzrasta tylko około 1 nmol (0.4 ng/ml) na 40 jm. (1 ug) spożytej witaminy D. Jeżeli dorosłe osoby pozbawione ekspozycji na słońce muszą utrzymywać stężenie 25(OH)D w osoczu powyżej 75 nmol/l (30 ng/ml), wymagają w takim razie dawki co najmniej 2000 jm. witaminy D dziennie. U osób z niskim poziomem bazowym, 1500 jm. zwiększa stężenie w osoczu powyżej 30ng/ml tylko u połowy z nich (75 nmol/l).
2000 jm/dzień jest dawką bezpieczną. Limity bezpieczeństwa są wyższe niż oficjalnie zakładane. Sama ekspozycja na słońce może dostarczyć dorosłemu człowiekowi dzienną dawkę na poziomie 10 000 jm. a zatem taka dawka powinna być bezpieczna. W rzeczy samej, ostrożne analizy komplikacji leczenia witaminą D w badaniach klinicznych pokazują brak hiperkalcemii przy przedłużonej podaży dziennej na poziomie 10 000 jm. (250 ug). Dawka ta zatem może być uznana za górną tolerowaną granicę podaży. Hiperkalcemia pojawia się gdy wolna koncentracja 1.25 (OH)2-Vitamin D jest ponadnormatywnie wysoka a to dzieje się gdy poziom 25OH-Vit. D przekracza 600 nmol/l (240 ng/ml). Ten poziom jest osiągalny średnio przy dawce dziennej rzędu 40 000 jm. Niektóre badania pokazały, że codzienne podawanie Wit. D nie jest konieczne. Dawki miesięczne, tygodniowe lub dzienne, wszystkie stanowiące równowartość 1500 jm/dzień, osiągały te same poziomy stężenia w osoczu po 2 miesiącach.
Wzrost był jedynie wyższy przy dawce miesięcznej. W badaniach z pozytywnym efektem przeciwzłamaniowych były stosowane 6-cio miesięczne dawki 150 000 jm. Okres utrzymywania się efektów po przerwaniu leczenia nie jest znany ale poziom w osoczu spada co może powodować także inne efekty zdrowotne.
Wapń:
Ponieważ wchłanianie wewnętrzne spada w miarę wzrostu podaży, organizm jest dobrze  zabezpieczony przed zatruciem doustnym podawaniem wapnia. Lecz gdy wapń jest podawany jako suplement, np. w drażetkach, i gdy jest podawany równocześnie z witaminą D, mogą się pojawić efekty uboczne. Doustne suplementy wapnia lekko zwiększają ryzyko kamicy nerkowej ponieważ podanie drażetek zwiększa stężenie wapnia w moczu na kilka godzin. Natomiast wysoka podaż wapnia w spożywanych pokarmach zmniejsza znacznie ryzyko kamicy nerkowej ponieważ hamuje ona jelitowe wchłanianie szczawianu wapnia. Ostatnie badania ukazują znaczny wzrost częstości incydentów sercowo naczyniowych u kobiet po menopauzie biorących suplementy wapnia. Te zaskakujące i niewyjaśnione obserwacje wymagają potwierdzenia. Może mieć to związek z faktem, że u kobiet biorących wapń występowały wcześniej nadciśnienie i zaburzenia lipidowe. Z drugiej strony, pojawiały się informacje, że suplementacja wapniem bez wit. D zwiększa częstość złamań biodra (np. poprzez redukcję jelitowego wchłaniania fosforu u osób starszych z obniżonym jego poziomem). Wszystkie ww. obserwacje rzucają podejrzenie na użyteczność substytucji wapnia bez łączenia go z wit. D. Z drugiej strony wiadome jest, że przerwanie suplementacji wapniem prowadzi do spadku osiągniętego wzrostu BMD.
 




Measurement of bone strenght

II Środkowo Europejski Kongres Osteoporozy i Osteoartrozy oraz XIV Zjazd Polskiego Towarzystwa Osteoartrologii i Polskiej Fundacji Osteoporozy, Kraków 11-13.10.2007

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2007, vol 9 (Suppl. 2), s17-18.


L17
MEASUREMENT OF BONE STRENGTH

Glüer C. C.

Medizinische Physik, Klink für Diagnostische Radiologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Germany

Bone densitometry methods, specifically Dual-X-ray Absorptiometry (DXA), are well established for risk assessment for osteoporotic fractures and evaluation of treatment efficacy. DXA reflects bone mass, measured as areal bone mineral density, which reflects bone strength. Bone strength, however, is a much more complex construct. First of all, it is affected not only by BMD, but also by bone structure and the material properties of bone tissue. Areal BMD as measured by DXA is dependent on true volumetric BMD and bone size and thus incorporate parts of two of the components affecting bone strength. Second, the impact of forces on bone need to be considered. Bone strength differs depending on the type of force: compressive, bending, torsion, buckling are some of the most relevant types of impacting forces and the rate of displacement of bone also is of relevance. We will summarize the most important aspects of bone strength and its determinants in the context of osteoporotic fracture risk.
While DXA has strong predictive power, the performance for the assessment of treatment efficacy is poor. It has been shown in several studies that changes in areal BMD, as assessed by DXA, only to a small extent reflect the treatment induced protective effect against occurrence of new fractures. For patient management, therefore, there is a great need to develop better, i.e. more sensitive methods to determine whether a given treatment works in an individual patient and thus should be continued or whether a change in the treatment regimen is needed. Radiography is not a satisfactory approach, because it is difficult to detect sintering processes at an early state.
There are interesting new methods that promise to allow a more comprehensive and accurate assessment of bone strength. Quantitative Computed Tomography is considered to be a potentially promising alternative to DXA. A few groups including ours have pursued refinements of this long established technique, focusing on three aspects: (1) a contiguous scanning of the entire vertebrae to encompass cancellous bone as well as the thin cortical rim, allowing for more precise longitudinal evaluation of BMD changes, (2) to improve spatial resolution to visualize the internal trabecular bone architecture, and (3) to model vertebral bone strength using digital finite element (FE) analysis methods. For (1) commercial software packages are available that run on virtually any state-of-the-art multi detector CT scanner. For (2) optimized High Resolution CT (HRCT) protocols have been developed that provide in-plane resolution down to 150 µm voxel size with slice thickness as small as about 300 µm. For (3) voxel-based FE models of single entire vertebrae have been developed that allow calculation of bone stiffness and strength and detection of local weak spots within the vertebral trabecular network. Another alternative to HRCT might be High Resolution Magnetic Resonance Imaging, specifically for peripheral bones and perhaps the proximal femur.
CT-based FE techniques have recently been applied to subsets of patients participating in clinical trials to study the effect of treatment on bone strength. As mentioned above, it is well established that besides bone mass, bone microstructure and material properties also contribute to bone strength. Using HRCT methods in the EUROFORS study we could demonstrate substantial improvements in cancellous volumetric BMD (+19.1%) and structural integrity (increases in apparent bone volume fraction of 54.7%) during two years of teriparatide treatment. This resulted in a 28.3% improvement of compressive stiffness as assessed by HRCT-based FE modelling with a voxel size of 0.7×0.7×0.7 mm3. We could demonstrate that volumetric BMD and bone microstructure independently contributed to the increases in bone strength, supporting the notion that an assessment of structural integrity is relevant for comprehensive assessment of bone strength. Keaveny et al. (J Bone Miner Res 2007;22:149-57) studied patients participating in the FACT study and observed a 9.9% increase in volumetric BMD over 18 months which resulted in a 21.1% improvement in compressive stiffness. This was determined from QCT-based non-linear voxel-based FE models with a voxel size of 1x1x1.5 mm3. The improvement in bone strength was significantly larger that that observed in the other treatment arm of the FACT study in which patients received alendronate.
The results of these studies demonstrate that HRCT and FE methods provide information on bone strength beyond DXA. This allows more sensitive assessment of bone strength, particularly in the setting of monitoring treatment effects.


L17
BADANIE WYTRZYMAŁOŚCI KOŚCI

Glüer C. C.

Medizinische Physik, Klink für Diagnostische Radiologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Niemcy

Metody densytometrii, w szczególności metoda podwójnej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA) są powszechnie używane do określania ryzyka złamań osteoporotycznych oraz oceny skuteczności leczenia. Badanie DXA odzwierciedla masę kostną, mierzoną jako gęstość mineralną kości w gramach/cm2, która z kolei obrazuje wytrzymałość kostną. Jednakże wytrzymałość kości jest jednak cechą o wiele bardziej złożoną. Po pierwsze, wpływ na nią ma nie tylko gęstość mineralna kości lecz również jej struktura oraz skład tkanki kostnej. BMD mierzona metodą DXA zależy od rzeczywistej gęstości mineralnej oraz wielkości kości łącząc w ten sposób komponenty obu składowych mających wpływ na wytrzymałość kości. Po drugie, należy rozważyć wpływ sił działających na kość. Wytrzymałość kości jest różna w zależności od rodzaju działających sił: ściskających, zginających, skręcających, uginających, które to siły mają największe oddziaływanie na kość. Równie ważny jest kierunek ich działania. W naszym wystąpieniu podsumujemy najważniejsze aspekty wytrzymałości kości oraz jej determinanty w kontekście ryzyka złamania osteoporotycznego.
Metoda DXA, przy dużej wartości prognostycznej, jest niewystarczająca do oceny skuteczności leczenia. Niektóre, wcześniej przeprowadzone badania wykazały, że zmiany BMD ocenione metodą DXA tylko w niewielkim stopniu odzwierciedlają efekty terapii przeciwzłamaniowej. Należy zatem rozwinąć lepsze, bardziej dokładne metody określania czy zastosowana u danego pacjenta terapia działa i należy ją kontynuować, czy też należy ją zmienić. Radiografia nie jest badaniem wystarczającym, gdyż procesy odbudowy kości są trudne do wykrycia we ich wczesnym stadium.
Obecnie dostępne są nowe, interesujące metody umożliwiające pełniejsze i dokładniejsze określenie wytrzymałości kostnej. Ilościowa Tomografia Komputerowa (QTC) jest uważana za obiecującą alternatywę dla metody DXA. Kilka zespołów, włącznie z naszym, prześledziło udoskonalenia powstałe w trakcie rozwijania się tej techniki, skupiając się na trzech aspektach: (1) stycznym skanowaniu całego kręgu w celu objęcia warstwy gąbczastej kości dokładnie od brzegu cienkiej warstwy korowej, pozwalającym na bardziej precyzyjną, podłużną ocenę zmian BMD, (2) zwiększeniu przestrzennej rozdzielczości w celu ukazania wewnętrznej architektury kości beleczkowej, (3) przedstawieniu wytrzymałości kręgów za pomocą metod analitycznych cyfrowego elementu skończonego (digital finite element (FE)). W pierwszym przypadku dostępne są pakiety komercyjnego oprogramowania działające praktycznie na każdym tomografię działającym zgodnie z współczesnymi zasadami. W drugim, zostały stworzone zoptymalizowane Protokoły Wysokiej Rozdzielczości CT (HRCT) zapewniające rozdzielczość przestrzenną do rozmiaru voksela 150 μm z grubością przekroju tak małą jak 300 μm. W trzecim przypadku zostały stworzone modele vokselowe (FE) całych, pojedynczych kręgów, umożliwiające obliczenie sztywności i wytrzymałości kości oraz wykrycia lokalnych słabych punktów sieci beleczkowej. Inną alternatywą dla HRCT może być Rezonans Magnetyczny Wysokiej Rozdzielczości (HRMRI), zwłaszcza w przypadku kośćca obwodowego, a prawdopodobnie także bliższego końca kości udowej.
Techniki tomografii komputerowej basujące na FE zostały ostatnio zastosowane w podgrupach pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych określających wpływ leczenia na wytrzymałość kości. Jak wspomniano wcześniej, wiadome jest, że poza BMD, wpływ na wytrzymałość kości mają również jej mikrostruktura oraz materiał ją tworzący. U uczestniczących badaniu EUROFORS z wykorzystaniem technik HRCT mogliśmy wykazać istotne zmiany w objętościowej BMD kości gąbczastej i jej integralności strukturalnej (wzrost w widocznej frakcji objętościowej kości o 54,7%) w trakcie dwuletniego leczenia teryparatydem. Zaowocowało to wzrostem sztywności kompresyjnej o 28,3% określonej metodą HRCT modelu FE o rozmiarze voksela 0.7×0.7×0.7 mm3. Mogliśmy ukazać, że objętościowa BMD i mikrostruktura kostna niezależnie uczestniczyły w zwiększaniu wytrzymałości kości, wspierając tym samym pogląd, że określenie integralności strukturalnej jest odpowiednie dla pełnej oceny wytrzymałości kości. Keaveny i wsp. (J Bone Miner Res 2007;22:149-57) badali pacjentów uczestniczących w badaniu FACT i zaobserwowali wzrost o 9,9% w objętościowej BMD w ciągu 18 miesięcy co dało wzrost sztywności kompresyjnej o 21,1%. Zostało to stwierdzone na podstawie QCT nieliniowych modelach vokselowych FE gdzie rozmiar voksela wynosił 1x1x1.5 mm3. Wzrost wytrzymałości kości był znacząco wyższy niż obserwowany w przypadku innego badania FACT, podczas którego pacjenci otrzymywali alendronian.
Wyniki tych badań ukazują, że oprócz DXA, metody HRCT i FE dostarczają informacji jak również mierzą wytrzymałość kości. Umożliwia to bardziej dokładne jej określanie, zwłaszcza w przypadku obserwacji efektów leczenia.