I Środkowo Europejski Kongres Osteoporozy i Osteoartrozy oraz XIII Zjazd Polskiego Towarzystwa Osteoartrologii i Polskiej Fundacji Osteoporozy, Kraków 6-8.10.2005

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2005, vol 7 (Suppl. 1), s81-82.

L25
WPŁYW LECZENIA FARMAKOLOGICZNEGO NA POPRAWĘ JAKOŚCI KOŚCI

Czerwiński E.1,2, Czerwińska M.2, Chrzanowski T.2
1 Zakład Chorób Kości i Stawów Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
2 Krakowskie Centrum Medyczne, ul. Kopernika 32, Kraków, www.kcm.pl

Słowa kluczowe: jakość kości, wytrzymałość kości, przebudowa kości, resorpcja kości, kościotworzenie, osteoblast, osteoklast, histomorfometria

Przewaga procesów resorpcji kości nad tworzeniem powoduje obniżenie jej jakości, czyli zmniejszenia odporności na złamania. Składa się na to zmniejszenia masy kości, pogorszenie mikrostruktury, oraz zmiany w składach organicznych i w komórkach kostnych. Podstawową przyczyną tych zaburzeń w osteoporozie u kobiet jest niedobór estrogenów w okresie menopauzy. Powoduje to rozregulowanie kontroli osteoblasta nad osteoblastem poprzez sysem RANK-L i cytokin IL-2, IL-5, PG2, M-CSF, TGF-β, TNF-I. W efekcie zwiększa się częstości aktywacji resorpcji, rekrutacja osteoklastów, ich aktywacja i wydłużenie czasu życia, a osłabienie kościotworzenia. Nadmierna przebudowa prowadzi do przerwania połączeń międzybeleczkowych i perforacji beleczek. Takie osłabienie struktury powoduje w konsekwencji do mikrouszkodzenia tkanki kostnej. Obniżona reakcja osteoblasta i osteocyta na mikrouszkodzenia prowadzi do ich akumulacji, powstają mikropęknięcia i w konsekwencji zwiększa się ryzyko złamania.

Idealnym modelem poprawy jakości kości jest odbudowa jest struktury i masy tak, by miała taką wytrzymałość jak przed rozpoczęciem zaniku osteoporotycznego, który niestety, mógł już trwać nawet 20 lat (np. u kobiety 50 letniej). Mechanizm działania leku anty- osteporotycznego może opierać się na bezpośrednim wpływie na komórki kostne, głównie na drodze receptorowej (estrogeny, SERM-raloksyfen, PTH, anty-RANKL), modyfikacji pozakomórkowych procesów biochemicznych metabolizmu kostnego oraz zmianie rozpuszczalności substancji mineralnej kości. Kliniczną weryfikacją poprawy jakości jest zmniejszenie ryzyka złamania. Wiarygodnym pomiarem jakości są mechaniczne testy na wytrzymałość, a pośrednią oceną jest badanie histomorfometryczne.

Komórką odpowiedzialną za kościotworzenie i regulację resorpcji jest osteoblast. Raloksyfen, przedstawiciel leków grupy SERM modyfikuje aktywność receptora estrogenowego (ER α, ER β). W efekcie zwiększa się liczba, aktywność i czas życia osteoblastów, które wzmagają produkcję białek osteoindukcyjnych i cytokin stymulując kościotworzenie. Równocześnie hamuje aktywność osteoklastów przez układ RANK i cytokin. Zmniejszają one rekrutację osteoklastów, obniżają ich aktywność i przyspieszają apoptozę. W badaniach histologicznych stwierdzono zmniejszenie częstość aktywacji o 24,3% i nieznacznie zwiększoną objętość beleczek. W badaniach klinicznych owocuje to zmniejszeniem częstości złamań kręgosłupa przy niewielkim wzroście BMD, jednakże nie wpływa na częstości złamań obwodowych.

Bisfosfoniany mają działanie wyłącznie antyresorpcyjne. Łączą się z hydroksyapatytami kości zmniejszając ich rozpuszczalność, obniżając rekrutację i aktywność osteoklastów oraz przyśpieszając ich apoptozę. Aktywacja przebudowy kości spada dramtycznie o 92-87%. Powoduje to zwiększenie mineralizacji beleczek przy niewielkim wzroście ich objętości Hypermineralizacja może prowadzić do powstania mikrouszkodzeń, a wraz ze zmniejszeniem aktywności resorpcyjnej do zablokowania możliwości ich reparacji. W praktyce klinicznej obserwujemy znaczny wzrost BMD i zasadnicze zmniejszenie częstości złamań kręgosłupa i kończyn.

Ranelinian strontu ma działanie zarówno antyresorpcyjne jak i kościotwórcze. Zmniejsza rozpuszczalność minerałów, hamuje działalność osteoklastyczną a stymuluje osteoblastyczną. W badaniach eksperymentalnych udokumentowano zmniejszenie powierzchni osteoklastów o 60%, natomiast zwiększenie objętości beleczek kostnych o 41%. Ranelinian strontu zwiększa masę kostną oraz wytrzymałość kości u zdrowych zwierząt. W badaniach u ludzi wykazano, że nie zaburza on mineralizacji, a efekt biologiczny jest liniowo zależny od dawki. W badaniach klinicznych wykazano zmniejszenie częstości złamań kręgosłupa i bliższego końca kości udowej.

Parathohormon 1-34 podawany podskórnie okazał się jak dotąd, najbardziej skuteczny lekiem w osteoporozie. Gwałtownie nasila kościotworzenie i tak podawany nie wpływa na resorpcje kości. Daje niespotykaną dotąd odbudowę struktury kości poprzez wzrost gęści aż o 48% i grubość beleczek o 17%. W ciągu 18 miesięcznej terapii uzyskano zmniejszenie częstości złamań kręgosłupa o 66% i obwodowych 54 %.

L25
EFFECT OF PHARMACOLOGICAL TREATMENT ON IMPROVEMENT OF BONE QUALITY

Czerwiński E.1,2, Czerwińska M.2, Chrzanowski T.2
1 Department of Bone and Joint Diseases Jagiellonian University, Krakow
2 Krakow Medical Centre, ul. Kopernika 32, 31-501 Krakow, Poland, www.kcm.pl

Keywords: bone quality, bone strenght, bone remodeling, bone resorption, bone formation, osteoblast, osteoclast, histomorphometry

Domination of resorption over formation causes decrease of bone quality means resistance to fracture. This combines bone mass loss, deterioration of microstructure and alteration in bone cells and organic and non-organic substance. Estrogen insufficiency is the main cause of osteoporotic changes in women in menopause period. This effects in deregulation of osteoclast control by osteoblast using RANK-L system and cytokins IL-2, IL-5, PG2, M-CSF, TGF-β, TNF-I. As consequence of this frequency of resorption activation increases, as well as osteoclasts recruitment, its activation and life span but in contrary bone formation processes are increased. Excessive remodelling leads to disruption of trabecular connections and their perforation. Such weakening of structure in consequence causes bone tissue microdamages. Depressed reaction of osteoblasts and osteocytes for reparation leads to accumulation of microdamages what generates microcracks and in consequence increased fracture risk.

The ideal model of bone quality improvement is to restore bone mass and structure in this way so should regain the same strength it had had before osteoporotic deterioration, which unfortunately could have already lasted even 20 years (e.g. in 70-yr-old woman). Mode of anti-osteopotorotic molecule action might relay on direct effect on bone cells, mainly via receptor (estrogen, SERM-raloxifene, PTH, anti-RANKL), modification of extracellular biochemical processes of bone metabolism and alteration of bone mineral substance solubility. Decrease of fracture is the clinical verification of bone quality improvement. Mechanical tests of bone strength are a credible measure of bone strength, and bone histomorphometry is an indirect measure.

Osteoblast is the cell responsible for bone formation and resorption. Raloxifene, a representative of SERMs, modulates estrogen receptor (ER α, ER β). As a result number, activity and life spam of osteoblasts is increased, which produce more osteoinductive proteins and cytokins. Simultaneously osteoclasts activity is depressed implementing RANKL system and cytokins. Osteoclasts recruitment, activity is decreased and apoptosis is accelerated. 24,3% decrease of remodelling activation and vague increase ob trabeculae volume was found in histomorphometric assessment. Slight regain of bone mass with significant reduction of spinal fractures but not peripheral fractures turned out as clinical achievement.

Bisphosphonates have only antiresorptive mode of action. They bound to bone hydroxyapatites decreasing their solubility, depress recruitment and activity of osteoclasts accelerating their apoptosis. Remodelling activation is dramatically inhibited – 92-87%. This causes increased mineralization with a minimal increase of trabeculae volume. Hypermineralisation might lead to microdamage and combined with decrease of resorption might make impossible its repair. In clinical practice we observe considerable increase of bone mass and significant decrease of spinal and non-spinal fractures.

Strontium ranelate showed both antiresorptive and bone formation action. It decreases mineral solubility, depresses osteoclastic and increases ectoblastic activity. 60% decrease of orthoclastic activity and 41% trabeculae volume increase was documented in experimental studies. Bone mass and strength was improved in experimental animals. No disturbance in mineralization and linear relation of dose to effect was found in human samples. Both spinal and non-spinal fractures were reduced in clinical trials.

Parathyroid hormone (1-34) when given subcutaneous proved, so far, to be the most effective medication in osteoporosis. Administered in this way rapidly increases bone formation and does not affect bone resorption. Histomorphometry proved outstanding restoration of bone structure due to 48% increase of bone volume and 17% increase of trabeculae thickness. At 18 month therapy 66 % reduction of spinal and 54% non-spinal fracture was documented.

L25
PREVENTION AND TREATMENT OF OSTEOPOROTIC VERTEBRAL FRACTURES

Chapurlat R.
INSERM U831, Universite de Lyon, France

II Środkowo Europejski Kongres Osteoporozy i Osteoartrozy oraz XIV Zjazd Polskiego Towarzystwa Osteoartrologii i Polskiej Fundacji Osteoporozy, Kraków 11-13.10.2007

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2007, vol 9 (Suppl. 2), s120-122..

L25
REDUCING OSTEOPOROTIC FRACTURE RISK ACROSS THE MENOPAUSE CONTINUUM WITH STRONTIUM RANELATE

Boonen S.

Leuven University Center for Metabolic Bone Diseases and Division of Geriatric Medicine, Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Belgium

Epidemiologic data clearly show that osteoporosis, and the associated morbidity and mortality, are a serious danger that will increase dramatically in the near future, with substantial health-economic implications. A staggering 40% of postmenopausal women may suffer at least one osteoporosis-related fracture during their lifetime. Both vertebral and nonvertebral fractures contribute to the burden of the disease. Our understanding of the clinical and economic aspects of osteoporosis has rapidly advanced in recent years, and the number of treatment options has been steadily increasing. Traditionally, the management of osteoporosis has included the use of antiresorptive agents in combination with calcium and vitamin D supplementation. More recently, anabolic treatment with teriparatide has become available for patients with severe osteoporosis.
Strontium ranelate appears to have an original dual mode of action, allowing strontium ranelate to be targeted to an uncoupling of bone formation and bone resorption in the remodelling process, thus acting on both aspects of osteoporosis. In double-blind placebo-controlled studies in patients with postmenopausal osteoporosis, strontium ranelate was shown to be effective in reducing both vertebral and nonvertebral (including hip) fracture risks. A significant reduction in the number of vertebral fractures was observed within the first year of treatment, indicating that strontium therapy has a rapid rate of onset of treatment effect. This rapid onset of action is important because recent evidence indicates that among women who experienced a vertebral fracture, nearly 20% will fracture again within one year. These data have changed the paradigm for osteoporosis which has long been considered a slowly progressing disease. Once a vertebral fracture occurs, osteoporosis can progress quite quickly. But osteoporosis is not only a rapidly progressing disease, it is also a chronic disease with a need for long-term treatment in many if not most patients. Recent 5-year double-blind fracture data support the concept that the antifracture efficacy of strontium ranelate is maintained over time with, again, continued reductions in the risks of both vertebral and nonvertebral fractures. In addition, strontium ranelate was shown to positively influence the well being of the patients by significantly preventing their height loss, increasing the number of patients free of back pain and improving their quality of life.
Treatment efficacy with strontium ranelate has been documented across a wide range of patient profiles with different degrees of severity of the disease, with or without preexisting osteoporotic fractures and across different age ranges. Even in frail elderly women over the age of 80 with comorbidities, treatment with strontrium ranelate continues to be safe and to reduce vertebral and nonvertebral fracture risk in addition to any benefit attributable to supplementation with calcium and vitamin D. The consistency of the fracture data across different patient profiles whatever their age and different fracture types, the timing of the treatment effects and its safety profile support the use of strontium ranelate as an attractive treatment option across the postmenopausal osteoporosis continuum.

L25
RANELINIAN STRONTU ZMNIEJSZA RYZYKO ZŁAMANIA OSTEOPOROTYCZNEGO U KOBIET PO MENOPAUZIE

Boonen S.

Leuven University Center for Metabolic Bone Diseases and Division of Geriatric Medicine, Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Belgia

Dane epidemiologiczne wyraźnie wskazują, że osteoporoza oraz związane z nią zachorowalność i śmiertelność są poważnym zagrożeniem, którego wzrost w najbliższym czasie będzie miał istotne następstwa zdrowotno-ekonomiczne. Uderzający odsetek 40% kobiet w wieku pomenopauzalnym może mieć w życiu co najmniej jedno złamanie związane z osteoporozą. Obciążenia chorobowe powodują zarówno kręgosłupa jak i poza kręgosłupowe. W ostatnich latach nastąpił szybki postęp w naszym zrozumieniu klinicznych i ekonomicznych aspektów osteoporozy, a liczba opcji terapeutycznych stale się powiększa. Tradycyjne leczenie osteoporozy polegało na stosowaniu środków antyresorbcyjnych w połączeniu z suplementacją wapniem i witaminą D. Nieco później zaczęto stosować terapię anaboliczną z użyciem teryparatydu u pacjentów z ciężką osteoporozą.
Raleninian strontu przejawia oryginalne dwukierunkowe działanie, co pozwala mu być środkiem oddziałającym na tworzenia i niszczenia w trakcie przebudowy kości. W podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych z placebo u pacjentów z osteoporozą pomenopauzalną ranelinian strontu powodował zmniejszenie ryzyka złamań zarówno kręgów jak również złamań pozakręgowych (z biodrem włącznie). Wykazano znamienne zmniejszenie częstości złamań kręgosłupa po pierwszym roku leczenia, wykazując, że terapia strontem ma szybko rozpoczyna efekt terapeutyczny. To szybkie rozpoczęcia dziłąnia jest ważne ponieważ współcześnie wykazano, że blisko 20% spośród kobiet, które doświadczyły złamania osteoporotycznego, miało kolejne złamanie w przeciągu jednego roku. Dane te zmieniły spojrzenie na osteoporozę, która do niedawna była postrzegana jako choroba wolno postępująca. Jak tylko pojawi się złamanie kręgowe osteoporoza może postępować dość szybko. Ale osteoporoza to nie tylko szybko postępująca choroba, to również choroba przewlekła wymagająca długotrwałego leczenia u wielu o ile nie u większości pacjentów. Ostatnie pięcioletnie podwójnie zaślepione dane dotyczące złamań potwierdzają tezę, że działanie ranelinianu strontu przeciwko złamaniom utrzymuję się również po okresie jego stosowania redukując ryzyko złamań. Dodatkowo ranelinian strontu wykazał pozytywny wpływ na samopoczucie pacjentów poprzez znaczącą redukcję utraty wzrostu, zwiększając tym samym liczbę pacjentów wolnych od bólów krzyża i polepszając ich jakość życia.
Skuteczność terapii ranelinianem strontu została udokumentowana w szerokim zakresie profilów chorych o różnym stopniu zaawansowania osteoporozy, z istniejącymi lub nie złamaniami, jak i w różnych grupach wiekowych. Nawet u słabowitych starszych kobiet po 80 r.ż. z chorobami towarzyszącymi, leczenie ranelinianem strontu jest również bezpieczne i zmniejsza ryzyko złamań kręgów oraz pozakręgowych uzupełniając inne korzyści płynące z suplementacji wapniem i witaminą D. Zgodność wyników badań w grupach pacjentów o różnym profilu, niezależnie od wieku i rodzaju złamań, szybkie efekty leczenia i ich bezpieczeństwo dowodzą że użycie ranelinianu strontu jako atrakcyjną alternatywą w leczeniu osteoporozy w czasie całego okresu menopauzy.