1

MONO, MULTIPLE OR SEQUENTIAL THERAPY?

|

I Środkowo Europejski Kongres Osteoporozy i Osteoartrozy oraz XIII Zjazd Polskiego Towarzystwa Osteoartrologii i Polskiej Fundacji Osteoporozy, Kraków 6-8.10.2005

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2005, vol 7 (Suppl. 1), s85-87.


L28
MONO, MULTIPLE OR SEQUENTIAL THERAPY?

W.P. Olszynski
c/o 103 – 39, 23rd Street East, SASKATOON, Saskatchewan S7K 0H6, Canada

Keywords: osteoporosis, antiresorptive therapy, bisphosphonates, hormone replacement therapy, calcitonin, and, intermittent therapy

Mono therapy is the administration of a single antiresorptive agent. Calcium or vitamin D alone or in combination are rarely considered an active antiresorptive therapy when in fact they are. In the current discussion it is recognized that both vitamin D and calcium are mild antiresorptive agents in their own right, but it is also assumed that all patients administered other antiresorptives will be also administered vitamin D and calcium concomitantly. Both calcium and vitamin D are necessary adjuncts to therapy, but should not be considered a treatment for osteoporosis. Therefore, a true mono therapy with antiresorptives is a very rare, and less than ideal, situation. The greatest amount of data that is available is with the use of an antiresorptive therapy alone. The antifracture efficacy of the bisphosphonates has been repeatedly demonstrated over a three year period, with evidence for sustained bone mineral density (BMD) gains to five years with risedronate and ten years with alendronate therapy. With the development of the once-weekly formulations, the tolerance and adherence to the amino-bisphosphonates has increased. The amino-bisphosphonates should be the first choice for long-term antifracture therapy. The results of the Women’s Health Initiative Trial (WHI) demonstrated that while conjugated estrogen did have an antifracture efficacy, the overall risks involved were greater than the benefit gained. As a result the use of estrogens has plummeted worldwide. The use of calcitonin as a mono therapy has been infrequently studied, and while it has demonstrated efficacy at the spine, has not demonstrated antifracture efficacy at the hip and thus should be reserved for second line use in osteoporosis or for use as an analgesic after spinal fracture. Raloxifene has been demonstrated to be efficacious for preventing fractures of the spine and for preventing non-vertebral fractures.

Multiple therapy is the concomitant use of two or more antiresorptive therapies. The most frequently reported multiple antiresorptive therapies have been with a bisphosphonate and estrogen. Generally, their combined use provides little added BMD benefit to either alone, but with an increased risk profile. Alendronate and raloxifene have been used together and have been reported to result in better gains in BMD and suppression of markers of bone turnover than either alone. Alendronate has been taken concomitantly with teriparatide (an anabolic therapy), but the data has demonstrated that the effect was less than with teriparatide alone.

Sequential therapy is the use of one antiresorptive therapy, followed by a different antiresorptive therapy. Evidence is mounting for the use of bisphosphonates after the cessation of estrogen, mostly due to the large numbers of women adopting bisphosphonates in the place of estrogen after the results of the WHI trial. It has been reported that the use of a bisphosphonate after cessation of estrogen maintains or increases bone mineral density. Use of alendronate following teriparatide therapy has demonstrated positive BMD results. However, use of alendronate before teriparatide therapy has been reported to blunt the response of teriparatide for at least six months.

L28
MONOTERAPIA, TERAPIA WIELOLEKOWA CZY SEKWENCYJNA?

W.P. Olszynski
c/o 103 – 39, 23rd Street East, SASKATOON, Saskatchewan S7K 0H6, Kanada

Słowa kluczowe: osteoporoza, leczenie antyresorpcyjne, bisfosfoniany, hormonalna terapia zastępcza, kalcytonina, leczenie przerywane

Monoterapia to podawanie jednego leku antyresorpcyjnego. Wapno i witamina D same lub ich kombinacja są rzadko uznawane za aktywną terapię antyresorpcyjną, podczas gdy są nią w rzeczywistości. We współczesnej dyskusji naukowej uznaje się, że zarówno witamina D jak i wapno są same w sobie łagodnymi substancjami antyresorpcyjnymi, jednakże zakłada się, że wszyscy pacjenci przyjmujący inne leki antyresorpcyjne będą również jednocześnie zażywali witaminę D i wapno. Zarówno wapno i witamian D są niezbędnym dopełnieniem leczenia, ale same nie powinny być uznawane za leczenie osteoporozy. Dlatego prawdziwa monoterapia lekami antyresorpcyjnymi jest bardzo rzadką i mniej niż idealną sytuacją. Największa ilość dostępnych danych obejmuje stosowanie samej terapii antyresorpcyjnej. Skuteczność przeciwzłamaniowa bisfosfonianów była wielokrotnie przedstawiana w ciągu ostatnich 3 lat z danymi o zwiększeniu gęstości mineralnej kości (BMD) w okresie od 5 lat dla terapii rizedronianem do 10 lat dla terapii alendronianem. Wraz z rozwojem dawek jednotygodniowych wzrosła tolerancja i systematyczność terapii aminobisfosfonianami. Wyniki badania Women’s Health Initiative Trial (WHI) wykazały, że wprawdzie terapia skoniugowanymi estrogenami miała skuteczność przeciwzłamaniową, jednakże związane z nią całkowite ryzyko było wyższe niż uzyskiwane korzyści. W rezultacie tego zażywanie estrogenów gwałtownie zmalało na całym świecie. Stosowanie kalcytoniny w formie monoterapii było rzadko badane i ponieważ kalcytonina wykazała skuteczność przeciwzłamaniową w kręgosłupie, natomiast nie wykazała skuteczności dla bliższego końca kości udowej powinna być zarezerwowana jako lek drugiego rzutu przy osteoporozie lub jako lek przeciwbólowy w złamaniach kręgosłupa. Raloksyfen okazał się być efektywny w zapobieganiu złamaniom kręgosłupa i złamań pozakręgowych.

Terapia wielolekowa to jednoczesna terapia za pomocą 2 lub więcej leków antyresorpcyjnych. Najczęściej opisywaną terapią wielolekową jest stosowanie bisfosfonianów i estrogenów. Ogólnie ich kombinacja przynosi małą korzyść we wzroście BMD w porównaniu do osobnego ich zastosowania, jednakże zwiększa profil ryzyka. Są doniesienia, że alendronian i raloksyfen stosowane razem dają lepsze wyniki wzrostu BMD i obniżenia poziomu markerów obrotu kostnego, niż stosowane osobno. Alendronian był stosowany jednocześnie z parathormonem (terapia anaboliczna), jednakże dane ukazują, że efekt terapeutyczny był gorszy niż przy użyciu samego parathormonu.

Terapia sekwencyjna to użycie jednego z leków antyresorpcyjnych, po którym stosuje się inny lek antyresorpcyjny. Wzrasta ilość danych na temat stosowania bisfosfonianów po zaniechaniu terapii estrogenami, głównie ze względu na dużą liczbę kobiet przechodzących z estrogenów na bisfosfoniany po wynikach badania WHI. Donosi się, że stosowanie bisfosfonianów po zaprzestaniu zażywania estrogenów utrzymuje lub zwiększa gęstość mineralną kości. Stosowanie alendronianu po terapii parathormonem również przynosi pozytywne wyniki BMD. Jednakże doniesiono, że stosowanie alendronianu przed terapią parathormonem powoduje brak odpowiedzi terapeutycznej na leczenie parthormonem przez co najmniej 6 miesięcy.



L28 LATEST RESULTS IN PRECLINICAL STUDIES ON THE RANK–RANKL/OSTEOPROTEGERINE PATHWAY

|
III Środkowo Europejski Kongres Osteoporozy i Osteoartrozy oraz XV Zjazd Polskiego Towarzystwa Osteoartrologii i Polskiej Fundacji Osteoporozy, Kraków 24-26.09.2009

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2009, vol 11 (Suppl. 2), s:81-82.
 
 
L28
LATEST RESULTS IN PRECLINICAL STUDIES ON THE RANK–RANKL/OSTEOPROTEGERINE PATHWAY
 
Rizzoli R. 
Division of Bone Diseases, WHO Collaborating Center for Osteoporosis Prevention, Department of Rehabilitation and Geriatrics, Geneva University Hospitals and Faculty of Medicine, Geneva, Switzerland
 
The Receptor Activator of Nuclear Factor-KappaB (RANK) (NFkappaB is a transcription factor) and its ligand (RANKL), together with osteoprotegerin (OPG), are central to bone remodelling processes. In particular, RANKL is essential for differentiation, activation and survival of osteoclasts, while OPG, a physiological inhibitor of RANKL, blocks bone resorption. Thus, an increase in the RANKL:OPG ratio leads to an imbalance in bone remodelling in favour of resorption, with subsequent structural deterioration, decreased bone strength and increased fracture risk. Disruption of the RANK–RANKL/OPG pathway is implicated in bone loss in several diseases, including osteoporosis, rheumatoid arthritis and cancer-related bone loss. Therefore, there is a rationale for treatments that restore the effective RANKL:OPG ratio. Modulation of the RANK–RANKL/OPG pathway has been investigated in several animal studies.
In healthy rats and monkeys, an increase in OPG levels leads to decreased osteoclast numbers, resulting in increased bone mass and improved bone strength. In ovariectomised or orchiectomised rats, inhibition of RANKL with recombinant OPG prevents bone loss, and similar results have been demonstrated in a rat model of glucocorticoid-induced osteoporosis. Furthermore, recombinant OPG treatment in rats with inflammatory arthritis reduces osteoclast numbers and prevents reductions in bone mineral density and joint destruction. No effect of OPG on inflammation is observed, confirming that the beneficial effects of recombinant OPG are specific to bone. Recombinant OPG has also been investigated in experimental models of cancer-related bone loss, such as a mouse model of bone metastasis, in which OPG inhibits osteolysis and decreases skeletal tumour burden. Similarly, OPG treatment in a mouse model of multiple myeloma decreases tumour burden and increases survival.
Denosumab is a fully human monoclonal antibody to human RANKL that mimics the effects of OPG, but has a longer half-life. As denosumab has no biological activity in rodents, knock-in mice were created expressing a chimeric human/mouse RANKL. The pharmacodynamic profiles of denosumab and human OPG-Fc were evaluated in wild-type mice and those expressing the RANKL chimera. In young wild-type mice, as expected, denosumab has no effect on bone resorption or bone mass. In young chimeric mice, however, denosumab decreases bone resorption and increases bone mass of both cortical and trabecular compartments, with responses to denosumab similar or greater than those to human OPG-Fc. Bone turnover is also reduced, and bone volume and trabecular thickness increased, in elderly female chimeric mice. In old ovariectomised cynomolgous monkeys, 15-months of high-dose denosumab treatment is associated with reduced bone turnover, and increased bone mass and strength compared with monkeys receiving vehicle. No significant changes in bone material properties are observed.
            In conclusion, data from animal models show that modulation of the RANK–RANKL/OPG pathway, using recombinant OPG or the RANKL-specific monoclonal antibody denosumab, can reduce bone resorption and increase bone mass. Agents that inhibit RANKL therefore have a potential therapeutic role in several diseases associated with increased bone resorption.
 
 
L28
OSTATNIE WYNIKI PRZEDKLINICZNYCH BADAŃ NAD UKŁADEM Rank–RankL/osteoprotegeryna
 
Rizzoli R.
Division of Bone Diseases, WHO Collaborating Center for Osteoporosis Prevention, Department of Rehabilitation and Geriatrics, Geneva University Hospitals and Faculty of Medicine, Geneva, Szwajcaria
 
Aktywator receptora czynnika KappaB (RANK) (NFkappaB jest czynnikiem transkrypcyjnym) I jego ligand (RANKL), razem z osteoprotegeryną (OPG) są kluczowe w procesie przebudowy kości. RANKL w szczególności jest najważniejszy w różnicowaniu, aktywacji i przeżyciu osteoklastów, podczas gdy OPG, fizjologiczny inhibitor RANKL, blokuje resorpcję kości. Zatem wzrost stosunku RANKL/OPG prowadzi do zaburzenia równowagi pomiędzy przebudową kości i jej resorpcją z równoczesnym uszkodzeniem struktury, obniżoną wytrzymałością kości i zwiększonym ryzykiem złamania. Zaburzenie w układzie RANK-RANKL/OPG jest postrzegane jako przyczyna utraty kości w niektórych chorobach włączając osteoporozę, RZS oraz nowotworowy ubytek kości. Zatem racjonalnym wydaje się stosowanie leczenia przywracającego odpowiedni stosunek RANKL/OPG. Modulacje układu RANK-RANKL/OPG były opisywane w kilku badaniach przeprowadzanych na zwierzętach.
            U zdrowych szczurów i małp, wzrost poziomów OPG prowadzi do zmniejszenia liczby osteoklastów skutkując zwiększoną masą kostną oraz zwiększoną wytrzymałością kości. U szczurów z usuniętymi jajnikami lub jądrami, inhibicja RANKL rekombinowaną OPG przeciwdziała utracie masy kostnej oraz podobne działanie prezentowane było u szczurów z osteoporozą indukowaną przez glikokortykosterydy. Co więcej terapia rekombinowaną OPG u szczurów z zapaleniem stawów redukuje liczbę osteoklastów i przeciwdziała zmniejszeniu gęstości mineralnej kości oraz destrukcji stawów. Nie zaobserwowano wpływu OPG na stan zapalny, potwierdzając tym samym, że korzystne działanie OPG jest specyficzne dla tkanki kostnej. Działanie rekombinowanej OPG było również badane na eksperymentalnych modelach utraty masy kostnej związanej z rakiem takich jak mysz z nowotworem kości, u której OPG zahamowała osteolizę i zmniejszyła niszczące szkielet efekty guza. Podobny efekt dało zastosowanie OPG w przypadku myszy ze szpiczakiem mnogim zwiększając jednocześnie przeżycie.
            Denosumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym dla ludzkiego RANKL naśladującym działanie OPG lecz mającym dłuższy okres półtrwania. Ponieważ denosumab nie wykazuje biologicznej aktywności u gryzoni do badania stworzono myszy zmodyfikowane genetycznie poprzez ekspresję chimerycznego ludzko-mysiego RANKL. Profile farmakodynamiczne denosumabu i ludzkiej OPG-Fc były oceniane na myszach naturalnych oraz na tych z ekspresją chimery RANKL. U myszy naturalnych, tak jak się spodziewano, denosumab nie miał żadnego wpływu na resorpcję kości czy jej masę. Jednak u młodych myszy chimerycznych denosumab zmniejszył resorpcję kości i zwiększył masę kostną części gąbczastej i korowej w stopniu porównywalnym lub większym niż prezentowany przez ludzką OPG-Fc. U starszych żeńskich myszy chimerycznych zredukowany również został obrót kostny a objętość kości i grubość warstwy gąbczastej wzrosły. U starych owariektomizowanych małp cynomolgous, 15-sto miesięczna terapia wysokimi dawkami denosumabu była związana ze zmniejszonym obrotem kostnym i zwiększoną masą i wytrzymałością kostną w porównaniu z małpami otrzymującymi podłoże. Nie zaobserwowano istotnych zmian w cechach materiałowych kości.
            Podsumowując, dane z modeli zwierzęcych wskazują, że modulacja układu RANK-RANKL/OPG przy użyciu rekombinowanej OPG lub RANKL-specyficznego przeciwciała monoklonalnego denosumabu, może redukować resorpcję kości i zwiększać jej masę. Środki hamujące RANKL mogą zatem pełnić rolę terapeutyczną w niektórych schorzeniach związanych ze zwiększoną resorpcją kości.