I Środkowo Europejski Kongres Osteoporozy i Osteoartrozy oraz XIII Zjazd Polskiego Towarzystwa Osteoartrologii i Polskiej Fundacji Osteoporozy, Kraków 6-8.10.2005

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2005, vol 7 (Suppl. 1), s96-98.

L36
SELEKTYWNE MODULATORY RECEPTORÓW ESTROGENOWYCH (SERM)

Stanisław Radowicki
Klinika Endokrynologii Ginekologicznej AM, Szpital Kliniczny im. Ks. Anny Mazowieckiej, ul. Karowa 2, 00-315 Warszawa

Estrogeny są jednym z najważniejszych hormonów organizmu kobiety, zapewniającymi prawidłowe funkcjonowanie jej organizmu oraz spełnienie funkcji rozrodczych. Wykazują one również korzystny wpływ na układ sercowo – naczyniowy, działając bezpośrednio inotropowo dodatnio na kardiomiocyty, wazodylatacyjnie na naczynia krwionośne -poprzez pobudzanie syntezy i uwalnianie tlenku azotu oraz antyproliferacyjnie, w rezultacie prowadzi to do obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Estrogeny pobudzają biosyntezę białek w wątrobie, zmieniają profil lipidowy krwi, obniżając stężenie cholesterolu całkowitego i frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-cholesterolu) oraz zwiększają stężenie lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-cholesterolu).
Wpływ estrogenów na metabolizm tkanki kostnej wiąże się z: pobudzeniem dojrzewania osteoblastów (obecność receptorów estrogenowych w osteoblastach) i zwiększeniem syntezy IGF-1, TGF-B. Hormony te hamują również aktywność osteoklastów poprzez inhibicję produkcji IL-1, IL-6, TNF-α, PGE oraz zwiększają stężenie kalcytoniny i witaminy D. To wielokierunkowe działanie estrogenów zapobiega rozwojowi osteopenii i osteoporozy utrzymując gęstość mineralną kości na poziomie chroniącym przed złamaniami.
Estrogeny wykazują pozytywny wpływ na psychikę kobiety oraz libido. Według najnowszych doniesień estrogeny regulują, także procesy pamięciowe, opóźniają i/lub hamują zaburzenia funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera. Okres menopauzy wiąże się ze spadkiem stężenia estrogenów, co znacznie obniża jakość życia kobiet oraz zwiększa zachorowalność i śmiertelność na choroby serca, naczyń krwionośnych oraz powikłania związane ze złamaniami kości na tle osteoporozy.
Selektywne modulatory receptorów estrogenowych (SERM) są związkami wykazującymi działanie zarówno działanie agonistyczne jak i antagonistyczne w stosunku do receptora estrogenowego (ER) w zależności od rodzaju tkanki. Poznanie budowy, mechanizmu działania i rozmieszczenia w organizmie receptorów estrogenowych miało kluczowe znaczenie w zrozumieniu działania tej grupy leków.
Poznano są dokładnie dwa rodzaje receptorów estrogenowych: ER i ER. Wykazują one pewną homologię w budowie oraz różnią się rozmieszczeniem w poszczególnych tkankach. Receptory alfa obecne są w: gruczole sutkowym, endometrium oraz wątrobie. Receptory typu ER znajdują się w naczyniach krwionośnych, płucach, skórze, układzie moczowo-płciowym i wątrobie. W ośrodkowym układzie nerwowym obecne są zarówno receptory estrogenowe alfa jak i beta.
Znane są trzy generacje selektywnych modulatorów estrogenowych (SERMs):
I generacja: tamoksyfen
II generacja: raloksyfen, idoksyfen, droloksyfen, toremifen.
III generacja – w fazie badań klinicznych: EM-800, EM-652, ICI 164, 384, RU58, 688, GW-5638.
Tamoksyfen- najbardziej znany selektywny modulator receptorów estrogenowych odkryty został ok. 50 lat temu. Uważany był wówczas za antyestrogen. Podejmowano próby stosowania go jako środka antykoncepcyjnego lub wczesnoporonnego. Idea wprowadzenia tamoksyfenu do terapii raka sutka związana była ze spostrzeżeniem, iż usunięcie jajników u kobiet z rakiem sutka powodowało regresję procesu nowotworowego u 1/3 badanych pacjentek. Doświadczenia kliniczne wykazały, że pięcioletnia terapia tamoksyfenem chorych po mastektomii z miejscową limfadenektomią doprowadziła do 50% zmniejszenia częstości nawrotów i przerzutów raka sutka.
Dalsze badania nad tamoksyfenem ujawniły również jego agonistyczne działanie na tkankę kostną i endometrium oraz estrogenopodobny wpływ na gospodarkę lipidową.
Działanie agonistyczne tamoksyfenu na receptory estrogenowe w tkankach docelowych wydaje się stanowić przyczynę istotnego wzrostu ryzyka raka endometrium, pierwotnego raka wątroby, raka jajnika oraz powikłań naczyniowych w postaci zakrzepicy żylnej, jak również szybko narastającej lekooporności w terapii raka sutka. Należy podkreślić jednak, że wyniki prac klinicznych w tym zakresie nie są jednoznaczne.
Poszukiwania bezpiecznego leku łączącego zalety działania estrogenów na układ sercowo-naczyniowy, bez ujemnego wpływu na macicę i gruczoły piersiowe, doprowadziły do odkrycia kolejnych generacji selektywnych modulatorów receptorów estrogenowych (SERM). Najszerzej w praktyce klinicznej stosowany jest chlorowodorek raloksyfenu (analog takoksyfenu) wywodzący się z grupy związków benzotiopentenowych.
Mechanizm działania raloksyfenu nie został do dzisiaj, w pełni wyjaśniony. Wiadomo, że lek ten oddziałując na receptory estrogenowe wpływa na transkrypcję genów. Działanie to realizowane jest dwutorowo – poprzez wpływ zarówno na element odpowiedzi na estrogeny (ERE – estrogen response element) jak i na element odpowiedzi na raloksyfen (RRE – raloksifen response element). Wydaje się, że w zależności od tkanki docelowej siła oddziaływania leku na każdy z wymienionych obszarów łańcucha DNA może być inna.
W odniesieniu do tkanki kostnej raloksyfen powoduje hamowanie aktywności osteoklastów z równoczesnym pobudzeniem osteoblastów. Skutkuje to nasileniem syntezy szeregu białek: osteonektyny, osteokalcyny, fosfatazy zasadowej oraz kolagenu. Podawanie raloksyfenu w dawce 60 mg/24h prowadzi do znamiennego zwiększenia gęstości mineralnej kości zaś u kobiet z udokumentowaną osteoporozą powoduje zmniejszenie o 30 – 50% ryzyka złamań kręgów.
Doświadczenia kliniczne wskazują, że raloksyfen wykazuje działanie protekcyjne w odniesieniu do układu krążenia. Podawanie standardowej dawki leku prowadzi do znamiennego zmniejszenia stężenia całkowitego cholesterolu i frakcji LDL, przy równoczesnym braku wpływu na stężenie trójglicerydów oraz frakcji HDL cholesterolu. Również inne biochemiczne wskaźniki ryzyka chorób układu sercowo – naczyniowego ulegają zmianom. Znamiennie zmniejsza się w surowicy stężenie fibrynogenu, apolipoproteiny B, czynnika martwicy nowotworu α (TNF- α) oraz homocysteiny.
Rezultaty badań podstawowych wykazały, że raloksyfen wykazuje działanie antyproliferacyjne na komórki raka sutka u ludzi (badania in vitro) jak też hamuje rozwój raka tego gruczołu u zwierząt. Wyniki dużych badań klinicznych udowodniły, że podawanie raloksyfenu zmniejsza, u kobiet, względne ryzyko raka sutka o 65%, zaś raka inwazyjnego o 76%. W odniesieniu do raka estrogenododatniego (obecność receptorów estrogenowych) ryzyko jego występowania zredukowano o 90%. Lek nie wykazywał podobnego działania w odniesieniu do raka sutka, w którym nie występują receptory estrogenowe.
Nowe perspektywy skutecznego i selektywnego oddziaływania na receptor estrogenowy wykazują związki należące do III generacji leków z grupy SERM.
EM-800 (SCH 57050) i jego substancje czynne EM-652 (SCH 57068) są najnowszymi osiągnięciami badań nad idealnym SERM (12,13,15). EM- 652 wykazuje największe ze znanych leków z grupy SERM powinowactwo do receptora estrogenowego. Prowadzone są badania nad zastosowaniem ich jako leków drugiego rzutu w przypadku niepowodzeń i lekooporności podczas terapii tamoksyfenem w raku sutka.
Innym związkiem III generacji jest GW-5638. Ze względu na niską lipofilność słabo przenika on przez barierę krew-mózg. Ta właściwość zapobiega antyestrogenowemu jego działaniu na metabolizm komórek mózgowych.
Selektywne modulatory receptorów estrogenowych (SERM) stanowią grupę leków o znacznej dynamice rozwoju. Dotychczasowe doświadczenia kliniczne wykazały, że są one skuteczne w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy u kobiet w okresie premenopauzalnym. Drugim obszarem aplikacji klinicznych jest leczenie raka sutka oraz profilaktyka tego schorzenia. Obserwowany w ostatnich latach rozwój leków z rodziny SERM pozwala przypomnieć, że preparaty te będą także stosowane również w innych schorzeniach.

L36
SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATOR (SERMs)

Stanisław Radowicki
Department of Gyneacological Endocrinology, Medical University in Warsaw, Duchess Anna Mazowiecka Public Teaching Hospital, ul. Karowa 2, 00-315 Warsaw, Poland

(English version of the abstract not submitted)

II Środkowo Europejski Kongres Osteoporozy i Osteoartrozy oraz XIV Zjazd Polskiego Towarzystwa Osteoartrologii i Polskiej Fundacji Osteoporozy, Kraków 11-13.10.2007

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2007, vol 9 (Suppl. 2), s132-134.

L36
PRZECIĄŻENIE KOLANA AKTYWUJE UKŁAD NFkappaB-RANKL-RANK-OPG: ODMIENNE PRZYCZYNY BÓLU WYMAGAJĄ ODMIENNEGO LECZENIA

Badurski J. E.

Centrum Osteoporozy i Chorób Kostno-Stawowych, Białystok

Przyciąganie ziemskie oraz różne nasilenie i typy obciążenia wymuszają bądź anaboliczne bądź kataboliczne reakcje ze strony chondrocytów (ChC), osteoblastów (OB) i osteoklastów (OK). Niewłaściwe obciążenie stawów kolanowych towarzyszące otyłości, koślawości czy szpotawości, jest najczęstszą przyczyną choroby zwyrodnieniowej kolan (OAK). Jest naturalnym wyborem w badaniu mechanizmów destrukcji chrząstki i kości. Częściowo tłumaczy również źródła i rodzaje bólu kolan. Ból w znacznej większości jest skutkiem i objawem albo zapalenia błony maziowej (ból wywoływany ruchem) albo obrzęku szpiku (OszpK) w kości podchrzęstnej (bóle nocne). Występowanie i rozmiary OszK dodatnio korelują ze stopniem destrukcji kości i chrząstki oraz z nasileniem bólu.
Wspólne pochodzenie ChC i OB może tłumaczyć jednakową ich reakcję na obciążenie. Optymalnym dla obu typów komórek jest umiarkowane i pulsacyjne obciążenie (prawidłowa waga, codzienna aktywność fizyczna, prawidłowe krzywizny stawu), wtedy indukują w nich odpowiedź anaboliczną. Bezruch prowadzi do zaniku aktywności ChC i OB, zaś nadmierne i stałe obciążenie (otyłość, szpotawość i koślawość) wywołują w nich reakcję kataboliczną. OK reagują inaczej: zarówno bezruch (osteoporoza uogólniona) jak i nadmierne, stałe obciążenie (osteoporoza miejscowa) stymulują osteoklastyczną resorpcję kości podchrzęstnej, torując miejsce inwazji szpiku kostnego. W/w zmiany w chrząstce i kości podchrzęstnej wynikają z aktywacji w ChC i w OB czynnika jądrowego NFkappaB, który wywołuje w nim reakcję wydzielniczą ściśle uzależnioną od rodzaju bodźca.
W ChC obciążenie optymalne, tak, jak i czynniki wzrostowe TGF-alfa i IGF-1, indukują wydzielanie składników chrząstki – kolagenu t. II i glikozaminglikanów. Nadmierny zaś i stały nacisk, tak, jak cytokiny zapalne IL-1beta, PGE2 i TNF-alfa – pobudzają wydzielanie enzymów degradujących chrząstkę i prowadzą do martwicy ChC. Tą „złą” aktywację w ChC hamują: małe dawki sterydów, niektóre NLPZ, flawonoidy, Wit. E, Wit.C, glukozamina, diacerrheina, sulfasalazyna, leflunomid (i być może kalcytonina, stront i OPG?).
W OB obciążenie optymalne, tak, jak i TGF-alfa, IGF-1 oraz estrogeny, indukują wydzielanie kolagenu t. I i osteoprotegeryny (OPG). Nadmierne zaś i stałe obciążenie, podobnie do IL-1beta i PGE2 – wymuszają wydzielanie RANK-Liganta, który – po związaniu się z receptorem RANK – stymuluje dojrzewanie i aktywność OK, nasilając resorpcję kości. OPG wiąże się z RANKL nie dopuszczając do wzrostu i aktywności OK. Sam ból również aktywuje OK poprzez substancję P, cytokiny zapalne i RANKL uwolniony z OB i Limfocytów T.
Prawidłowa przebudowa kości wymaga zatem równowagi pomiędzy OPG a RANKL, zarówno w osteoporozie uogólnionej, jak i miejscowej. Nadmiar pierwszego oznacza anabolizm, a drugiego – katabolizm.
Receptor RANK wykryto również na powierzchni ChC. Jest bardzo prawdopodobne, że aktywacja tego receptora w wyniku połączenia z RANKL – a wydzielonego przez pobudzone OB, limfocyty T, synowiocyty lub komórki dendrytyczne – mogłaby wymusić w ChC reakcję kataboliczną.
Kliniczne zróżnicowanie źródła bólu, synovitis vs OszpK, pozwala na zróżnicowanie leczenia. Przy przewadze OszpK – ze wskazaniem do leczenia p/resorpcyjnego (anty-RANKL) i p/obrzękowego, przy objawach synovitis – do p/zapalnego.

L36
KNEES OVERLOADING ACTIVATES THE NFkappaB-RANKL-RANK-OPG COMPLEX: VARIOUS PAIN CAUSES DEMAND FOR DIFFERENT TREATMENT

Badurski J. E.

Centre of Osteoporosis & Osteoarthicular Diseases, Bialystok, Poland

Gravity as well as different range of loading on entire skeleton and on weight-bearing joints, as knees, may induce or anabolic or catabolic responses from chondrocytes (ChC), osteoblasts (OB), osteoclasts (OC). Overloading of knees accompanied by obesity or by the varus or valgus asymmetry are recognize as a most common causes of knee osteoarthritis (OAK), therefore exemplifies natural choice for study on mechanisms of bone and cartilage destruction. Partially also explanted origin and nature of knee pain. Pain is usually the effect and symptom or synovitis (movement-related pain) or bone marrow edema (BME) in subchondral bone (pain at night). Presence and size of BME usually positively correlated with the extent of cartilage and subchondral bone damage and with intensity of knee pain.
Similar response of ChC and OB to mechanical stress may be explained by their common origin. Given optimal, moderate and pulsating stress (everyday physical activity, correct body weight and articular geometry) induce anabolic response. Immobility causes decline in ChC and OB activity, but excessive and permanent stress (obesity, varus or valgus knee) trigger off catabolic reaction. OCs react differently: both immobility (generalized as in the case of osteoporosis) and excessive, permanent overloading (localized osteoporosis) may stimulate osteoclastic resorption within the subchondral bone, enabled this way to bone marrow invasion and even communication with joint cavity.
Changes in the cartilage and subchondral bone are the effect of activation of the Nuclear Factor kappaB (NFkappaB) in ChC and OB, which causes a secretory reaction strictly dependent on the kind of stimulus.
In ChC optimal loading, as do growth factors TGF-alfa and IGF-1 do, induce secretion of cartilage components: collagen type II and Glycosaminglycanes (Gags). Excessive and permanent overloading, as do inflammatory cytokines IL-1, PGE2 and TNF-beta, stimulate secretion of enzymes (e.g. Metalloproteinases) which degrade the cartilage matrix and cause ChC apoptosis. This „bad” activation of ChC is inhibited by small doses of steroids, some non-steroid anti-inflammatory drugs, flavonoids, vitamins E and C, glucosamine, diacerrheine, sulfasalazine, leflunomide (and probably calcitonin, strontium, and OPG?).
In OB optimal loading, as do TGF-alfa, IGF-1 and estrogen, stimulate collagen type I and osteoprotegerin (OPG, decoy RANKL receptor) secretion. Excessive and permanent overloading, as do IL-1beta, PGE-2 and others, force RANK-Ligant secretion, which, having bound with the RANK receptor, stimulates the maturation and activity of OC and increases bone resorption. OPG bonds with RANKL preventing OC growth and activity. Interestingly, nociceptive pain itself via substance P stimulated bone resorption by RANKL-dependent mechanism after “catabolic” OB, synoviocyte or lymphocyte T cells activation by proinflammatory cytokines. RANK is also present on the surface of ChC. The activation of this receptor with RANKL by similar factors might hypothetically induce a catabolic reaction in ChC.
Hence, physiological bone remodeling and skeletal homeostasis demand RANKL – OPG balance, in both generalized and localized conditions. Excessive RANKL leads to bone loss and excessive OPG to bone formation.
Clinical differentiation of the cause of pain – synovitis against BMO – allows for optimalization of treatment. Prevalent BMO calls for antiresorptive (anti-RANKL) and anti-edema therapy. Prevalent synovitis requires anti-inflammatory treatment.