1

Stan nadczynności przytarczyc

Streszczenia IV Ogólnopolskiego Sympozjum Chorób Metabolicznych Tkanki Kostnej PTOiTr, Jurata 3-5.09.04

Zbigniew Nowak
Klinika Nefrologii ze Stacją Dializ Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie Kierownik Kliniki prof. dr .med. Zofia Wańkowicz

Stan nadczynności przytarczyc wiąże się z niekorzystnym oddziaływaniem stale podwyższonego stężenia parathormonu na ustrój człowieka. Prowadzi to do wielu istotnych powikłań narządowych między innymi ze strony układu kostnego, pokarmowego, moczowego, nerwowego. Dotychczasowe formy leczenia zachowawczego są mało efektywne i wiążą się z poważnymi działaniami ubocznymi znacznie ograniczającymi możliwość długotrwałego ich stosowania. W ostatnich latach przywiązuje się szczególną uwagę do odległych niekorzystnych następstw hiperkalcemii i hiperfosfatemii.

W toku prowadzonych badań nad zaburzeniami gospodarki kostnej, w tym szczególnie transportu wapnia i parathormonu zwrócono uwagę na możliwość istnienia receptora, którego ligandem był by jon wapnia. Dalsze prace pozwoliły na potwierdzenie tego przypuszczenia i zaowocowały poznaniem budowy i funkcjonowania receptora wapniowego, co zostało opisane przez Browna i współpracowników w 1993 roku. Receptor wapniowy zaliczany jest do receptorów metabotropowych, charakteryzujących się produkcją wtórnego przekaźnika za pośrednictwem białka G. Dlatego klasyfikowany jest jako receptor nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G ( G protein coupled receptors GPCR). Jest on zbudowany z łańcucha polipeptydowego i składa się z trzech głównych domen strukturalnych. Pierwszej, położonej zewnątrzkomórkowo, aminoterminalnej  zaangażowanej w wiązanie ligandu, jakim jest jon wapnia, domena ta może również wiązać inne kationy. Drugiej, przezbłonowej, silnie sfałdowanej i  przechodzącej siedmiokrotnie przez błonę komórkową na kształt serpentyny, z powodu takiej budowy receptory te bywają określane również  mianem receptorów serpentynowych. Trzeciej wewnątrzkomórkowej – cytoplazmatycznej karboksyterminalnej tworzącej kompleks trzech podjednostek. Fizjologicznym agonistą receptora wapniowego jest wapń zjonizowany.  Zmiany poziomu wapnia zjonizowanego działając na receptor wapniowy w zasadniczym stopniu określają wydzielanie PTH. Dzięki obecności bardzo dużej liczby receptorów wapniowych na powierzchni komórek przytarczyc reakcja na wzrost lub spadek stężenia wapnia zjonizowanego we krwi zachodzi w bardzo krótkim czasie ( sekundy), nawet pod wpływem minimalnych zmian stężenia tego kationu we krwi i wyraża się zahamowaniem lub pobudzeniem wydzielania parathormonu. Hipokalcemia zwiększa wydzielanie parathormonu, natomiast hiperkalcemia ma działanie przeciwne. Maksymalne wydzielanie PTH odbywa się w przedziale kalcemii 7,5-8,0mg/dl. Podstawowe spoczynkowe wydzielanie PTH zachodzi przy poziomie wapnia powyżej 11,0mg/dl.

Poza wapniem zjonizowanym istnieje także  szereg innych substancji oddziaływujących na receptor wapniowy. Te które aktywują receptor określane są mianem kalcymimetyków, ich działanie jest podobne do fizjologicznego oddziaływania wapnia – prowadzą do zmniejszenia syntezy parathormonu. Wyodrębniono także substancje o działaniu przeciwnym – hamującym aktywność receptora wapniowego, określone są one mianem kalcylityków. Środki te zwiększając syntezę parathormonu mogą się stać przydatnymi w leczeniu osteoporozy.

Wyróżnia się dwie grupy kalcymimetyków różniących się mechanizmami działania. Typ 1 kalcymimetyków będących pełnymi agonistami receptora wapniowego, wpływa na domenę zewnątrzkomórkową receptora i w pełni naśladuje efekt działania wapnia. Są to nieorganiczne lub organiczne polikationy. Typ 2 kalcymimetyków działa na wewnątrzbłonową domenę receptora wapniowego. Związki te będące pochodnymi fenyloalkiloamin są allosterycznymi modulatorami receptorów wapniowych i zwiększają ich wrażliwość na wapń powodując szybkie zmniejszenie wydzielania pararhormonu. Substancje te zostały już poddane badaniom klinicznym. Szereg badań doświadczalnych oraz klinicznych potwierdza przydatność kalcymimetyków w leczeniu  metabolicznych chorób kości przebiegających z podwyższonym poziomem parathormonu,  hiperkalcemią i hiperfosfatemią. Prace te koncentrują się przede wszystkim na stanach pierwotnej i wtórnej nadczynności przytarczyc oraz przypadkach raka przytarczyc przebiegającego z hiperkalcemią. Ponadto mogą być przydatne w leczeniu kalcyfilaksji i zwapnień przerzutowych.

Najlepiej poznanymi preparatami są NPS R 568 i AMG 037- cinacalcet. Ten drugi preparat w bieżącym roku został dopuszczony w USA do stosowania w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u chorych z niewydolnością nerek oraz u chorych  z rakiem przytarczyc. Cinacalcet podawany jest doustnie. Początkowa dawka wynosi 30 mg i w dalszym leczeniu jest modyfikowana w zależności od stanu parametrów gospodarki wapniowo -fosforanowej. Preparat ten metabolizowany jest w wątrobie i wydalany w 80% z moczem. W największych badaniach przeprowadzonych dotychczas u chorych z niewydolnością nerek w trakcie 6 miesięcznego leczenia cinacalcetem uzyskano obniżenie: poziomu parathormonu o średnio  48%-54% poziomu wapnia o średnio 5-7,4%, poziomu fosforanów o średnio 8,6%-12,4% od wartości wyjściowych. (3 badania z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo przeprowadzone u 1126 pacjentów: w tym 665 cinacalcet i 470 placebo) Działania uboczne dotychczas stwierdzane były łagodne i w większości przypadków nie wymagały przerwania leczenia. Jednakże leczenie powyższe musi podlegać ścisłej kontroli laboratoryjnej i klinicznej. Wymagana jest jeszcze ocena odległych następstw tego leczenia.

Na podstawie dotychczas przeprowadzonych badań wydaje się, że kalcymimetyki znacząco wzbogacą arsenał środków leczniczych u chorych z nadczynnością przytarczyc ponieważ dzięki specyficznemu oddziaływaniu na receptor wapniowy szybko i skutecznie obniżają poziom parathormonu, a przy tym pozbawione są niekorzystnych działań ubocznych dotychczas stosowanych metod farmakologicznych.




P68 DOŚWIADCZENIA WŁASNE W STOSOWANIU CYNAKALCETU U CHORYCH Z WTÓRNĄ NADCZYNNOŚCIĄ PRZYTARCZYC

III Środkowo Europejski Kongres Osteoporozy i Osteoartrozy oraz XV Zjazd Polskiego Towarzystwa Osteoartrologii i Polskiej Fundacji Osteoporozy, Kraków 24-26.09.2009
Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2009, vol 11 (Suppl. 2), s:187.
 
 
 
P68
DOŚWIADCZENIA WŁASNE W STOSOWANIU CYNAKALCETU U CHORYCH Z WTÓRNĄ NADCZYNNOŚCIĄ PRZYTARCZYC
 
Nowak Z., Konieczna M., Baczyński D., Wesołowski P., Saracyn M., Wańkowicz Z.
 
Klinika Chorób Wewnętrznych, Nefrologii i Dializoterapii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie
Kierownik Kliniki prof. dr hab. med. Zofia Wańkowicz.
 
Słowa kluczowe: kalcymimetyki, cynakalcet, nadczynność przytarczyc.
 
Wprowadzenie: Wtórna nadczynność przytarczyc dotyczy około 20-25% chorych przewlekle dializowanych. Wiąże się ona z licznymi powikłaniami w obrębie gospodarki kostnej, mineralnej oraz układu sercowo-naczyniowego. Cynakalcet działając na receptor wapniowy i zwiększając jego wrażliwość na wapń zmniejsza wydzielanie parathormonu.
Cel pracy: Ocena skuteczności leczenia cynakalcetem chorych z wtórną nadczynnością przytarczyc przewlekle dializowanych.
Materiał i Metody: Badaniu poddano 16 pacjentów leczonych dializami powyżej 3 miesięcy z wyjściowym poziomem iPTH >450pg/ml. W grupie tej było 7 kobiet i 9 mężczyzn, 5 osób było leczonych dializą otrzewnową a 11 osób hemodializami; średni wiek badanej grupy wynosił 58±16 lat. Cynakalcet był podawany doustnie raz dziennie w trakcie 24 tygodni badania. U wszystkich chorych badano stężenie wapnia, fosforanów, parathormonu przed leczeniem oraz w odstępach 4 tygodniowych w trakcie 6 miesięcy terapii.
Wyniki: Stwierdzono istotne statystycznie obniżenie wartości parathormonu już po 4 tygodniach leczenia (z 821±267pg/ml do 323±268pg/ml) oraz po 24 tygodniach (do 291±164pg/ml, obniżenie o 64%). Stężenie wapnia i fosforanów również obniżyło się, jednak nie uległo istotnym statystycznie zmianom w trakcie całego okresu obserwacji (odpowiednio 8,7±1,2mg/dl vs. 8,6±1,1mg/dl i 7,3±2,8mg/dl. vs. 6,3±1,7mg/dl). Nie zanotowano poważnych objawów ubocznych podczas leczenia.
Wniosek: Cynakalcet jest skutecznym i dobrze tolerowanym sposobem nie chirurgicznego leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc u chorych przewlekle dializowanych.
 
 
P68
CINACALCET IN THE THERAPY OF SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM – OWN EXPERIENCES.
 
Nowak Z., Konieczna M., Baczyński D., Wesołowski P., Saracyn M., Wańkowicz Z.
 
Departement of Nephrology Military Institute of Health Services, Warsaw, Poland.
Head of Departement prof. dr hab. med. Zofia Wańkowicz.
 
Key words: calcimimetics, cinacalcet, hyperparathyroidism.
 
Introduction: Secondary hyperparathyroidism (sHPT) affects 20-25% dialysed patients and is related to the bone, mineral and cardiovascular complications. Cinacalcet, acts on the calcium-sensing receptor to increase its sensitivity to calcium, thereby reducing parathyroid hormone (PTH) secretion.
The aim of the study was the evaluation of cinacalcet efficacy in dialysed patients with sHPT.
Material and methods: We studied group of 16 patients being on dialysis > 3 months with sHPT and baseline iPTH> 450 pg/ml (F=7, M= 9; on peritoneal dialysis 5 patients and on hemodialysis 11 patients; mean age 58±16). Cinacalcet was titrated from 30 mg one daily during a 6 months period. The following parameters were determined in serum: iPTH, Ca, P, before onset of the therapy and after every 4 weeks in the course of 6 months therapy.
Results: Serum iPTH significantly decreased after 4 weeks of therapy compared to the start point (from 821±267pg/ml to 323±268) and after 24 weeks of cinacalcet therapy to 291±164pg/ml. (64% reduction). Serum calcium and phosphate concentrations decreased but not significantly from 8,7±1,2mg/dl to 8,6±1,1mg/dl and 7,3±2,8mg/dl. to 6,3±1,7mg/dl respectively. We didn’t observe any serious adverse events.
Conclusions: Cinacalcet is effective and well tolerated method of treatment of secondary hyperparathyroidism in dialysed patients.