MEDICINA SPORTIVA Vol. 4 (Suppl. 1): S65 – S76, 2000

Osteoporosis treatment: Quo vadis? (a brief overview)
Harold M. Frost
Departament of Orthopaedic Surgery, Southern Colorado Clinic, Pueblo Co, USA

STRESZCZENIE

Dawniej terminem osteoporoza określano zmniejszenie masy kości (osteopenia) odpowiadające jednemu z czterech następujących stanów: A) osteopenia, będąca zazwyczaj wynikiem braku obciążeń mechanicznych, kiedy to złamania występują częściej w kościach dolnych kończyn niż w kręgosłupie; B) osteopenia nasilona w takim stopniu, w którym łamliwość kości może nastąpić podczas normalnej aktywności, a nie wskutek urazu powodującego złamanie oraz/lub ból kości, szczególnie w okolicy kręgosłupa. Ta kategoria osteopenii dotyczy w większym stopniu kręgosłupa niż kości kończyn; C) osteopenia, łącząca cechy charakterystyczne dla A i B; D) okresowymi osteopeniami występującymi podczas gojenia się poważnych złamań, oparzeń lub innych obrażeń. Dopiero po pewnym czasie uświadomiliśmy sobie nasze niewłaściwe spojrzenie na wyżej przedstawione stany jako na oddzielne jednostki opisywane w wielu badaniach dotyczących występowania, diagnostyki i sposobów leczenia każdej z nich. Błąd ten tłumaczy wiele poprzednich prób i sposobów wyjaśniania istoty, patogenezy i naturalnego przebiegu osteoporozy. Dotyczy to także wielu badań pokrewnych. Wywołały one zarówno nieporozumienia, jak i kontrowersje wokół błędnych rozwiązań, a także zatarły samą istotę problemu. Kontrolując za pomocą leków istniejące osteoblasty i osteoklasty nie zapobiegano, a także nie leczono wymienionych rodzajów osteopenii. Tymczasem konieczna jest kontrola procesów kształtowania kości i przebudowa podstawowych wielokomórkowych jednostek, które wytwarzają komórki kości. Proces budowy (modelowania) kości może prowadzić do zwiększenia ich masy i wytrzymałości, natomiast proces przebudowy utrzymuje lub obniża masę i wytrzymałość kości, i żaden z tych procesów nie może spełniać innych funkcji. Podczas normalnych czynności mechanicznych proces budowy jest wyłączony, proces przebudowy zaś umożliwia zachowanie istniejącego stanu kości. Brak czynności mechanicznych w przypadku bezczynności powoduje, że procesy budowy kości nie zachodzą, a proces ich przebudowy prowadzi do zmniejszenia masy kości i osteopenii. Większość naturalnych czynników przedstawionych w tabeli 1 może potęgować lub zmniejszać działania czynników mechanicznych, ale nie może ich zastępować lub działać silniej od nich. Złamania kości nadgarstka lub biodra spowodowane upadkiem powodują poważne problemy związane z omawianymi procesami. Uszkodzenia te rozpoczynają się w korze nasadowych i przynasadowych części kości kończyn, ale nigdy nie są one zapoczątkowane w kościach o budowie beleczkowatej, a rzadko w części trzonowej kości długich. Ze względu na to, że wytrzymałość kości zależy od ich kształtu i wielkości (architektury) oraz od zawartości składników mineralnych (gęstości mineralnej kości), terapia powinna się koncentrować na tych czynnikach, które zapobiegają osłabieniu lub wzmacniają warstwę korową kości. Również w badaniach z zastosowaniem metod absorpcjometrycznych powinno się zwracać uwagę na budowę i zawartość tkanki kostnej. Czynniki „anaboliczne kości” (hormon przytarczyc – kalcytonina i niektóre prostaglandyny) mogą się przyczyniać do nadbudowywania kości w prawidłowych i osteopenicznych układach kostnych, jednak kiedy leczenie zostanie przerwane, rozpoczyna się przebudowa kości prowadząca do usunięcia tego, co już osiągnięto. Czynniki przeciwdziałające przebudowie tkanki kostnej (włączając w to estrogen i wiele preparatów zawierających dwufosforany) mogą wpływać na zachowanie istniejącego stanu kości, jednak przerwanie leczenia zatrzymuje ten proces, prowadząc zazwyczaj do usuwania składników kości. Równoczesne zastosowanie czynników anabolicznych i hamujących przebudowę kości stanowi wyjątkowo obiecującą metodę skutecznego zapobiegania i leczenia wymienionych osteopenii. Ze względów praktycznych terapia ta nie znajduje jeszcze zastosowania u ludzi. Nastąpi to zapewne w niedalekiej przyszłości.

Słowa kluczowe: osteoporoza, przebudowa kości, biomechanika, bifosfoniany, czynniki anaboliczne, metody diagnostyczne, absorpcjometria

Streszczenia IV Ogólnopolskiego Sympozjum Chorób Metabolicznych Tkanki Kostnej PTOiTr, Jurata 3-5.09.04

Janusz E. Badurski

W każdym wieku niejako tłem, na którym rozgrywa się każda osteopatia, jest naturalny proces przebudowy i starzenia się kości. Wiemy już o nim coraz więcej. Pojawiły się bowiem nowe koncepcje weryfikujące nasze poprzednie wyobrażenia na temat przyczyn, mechanizmu, skutków i znaczenia tempa przebudowy kości. Stało się to możliwe dopiero po opanowaniu metodyki badania sprawności sieci osteocytów i badań nad skutkami kumulacji mikrozłamań.

Mikrozłamania uchodzą uwadze jakimkolwiek badaniom densytometrycznym i/lub biochemicznym, jedynie biopsja kości pozwala na ich wykrycie, a te wykonuje się sporadycznie. Kumulacja zaś takich uszkodzeń osłabia wytrzymałość mechaniczną kości do granic złamania po nieadekwatnym do skutków obciążeniu. Dlatego tak istotne jest śledzenie tych wszystkich czynników, które przyczyniają się do osłabienia odporności mechanicznej kości bez wpływania na jego, poddającą się pomiarom densytometrycznym, gęstość.

Pierwszym pytaniem jest: jakie tempo przebudowy kości można uznać za optymalne i z czego ta optymalność wynika, gdyż zarówno zbyt wolna, jak i za szybka przebudowa podobnie przyczynia się do zagrożenia złamaniami? Ciągle nie mając precyzyjnych narzędzi do oceny tego tempa, nie możemy opierać się na wskaźnikach resorpcji i tworzenia, bowiem w indywidualnych pomiarach mogą one zawodzić. Bliżsi jesteśmy natomiast zrozumienia mechanizmów regulujących przebudowę. W największym skrócie można ją ująć następująco (1):

1.       Najprawdopodobniej, mikrozłamanie czy mikrouszkodzenie ciągłości kości wyzwala natychmiastowy sygnał do jego samonaprawy. Efekt „samonaprawy” możliwy jest jedynie poprzez nasilenie procesu przebudowy kości, jest więc działaniem „na żądanie” i jest w warunkach fizjologicznych na ogół proporcjonalne do wielkości uszkodzenia (5).

2.       Szybkość przewodzenia tych sygnałów zależy od gęstości i sprawności sieci osteocytów, z jednej strony komunikujących się z komórkami pokrywającymi, odbierającymi bodźce z zewnątrz i przekazującymi je siecią kanalików, z drugiej – z komórkami resorbującymi i odbudowującymi kość (6).

3.       Tempo i skuteczność zaś przebudowy decydują o możliwościach optymalnego (w czasie) procesu mineralizacji, ten zaś współdecyduje o twardości i wytrzymałości kości (2).

4.       Wydolność każdego z ww. fragmentów procesu, a są one od siebie ściśle uzależnione, warunkuje zarówno tempo starzenia się kości jak i ochronę przed złamaniem (4).

5.       Przy równoczesnym, narastającym z wiekiem zmniejszaniu się ilości wiązań krzyżowych kolagenu w produkowanym przez osteoblasty „na zamówienie” osteoidzie leczenie może być w różnym stopniu skuteczne, a skuteczność różnie oceniana, przy różnych kryteriach jego wszczęcia (3).

Piśmiennictwo źródłowe

1.       Badurski J. (2004) Przebudowa kości a złamania: od osteoporozy do chorób metabolicznych kości. W: Choroby metaboliczne kości. Red. J.Badurski ( w druku).

2.       Ciarelli TF, Fyhrie DP, Parfitt AM (2003) Effects of vertebral bone fragility and bone formation rate on the mineralization levels of cancellous bone from white females. Bone 32:311-315.

3.       Chesnut III CH, Rosen CJ (2001) Reconsidering the effects of antiresorptive therapies in reducing osteoporotic fracture. J Bone Miner Res 16:2163-2172

4.       Heaney RP (2003) Is the paradigm shifting? Bone 33:457-465

5.       Martin RB (2002) Is all cortical bone remodeling initiated by microdamage? Bone 30:8-13

6.       Qiu S, Palnitkar S, Rao DS, Parfitt AM (2002) Relationship between osteocyte density and bone formation rate in human cancellous bone. Bone 31:709-711.

I Środkowo Europejski Kongres Osteoporozy i Osteoartrozy oraz XIII Zjazd Polskiego Towarzystwa Osteoartrologii i Polskiej Fundacji Osteoporozy, Kraków 6-8.10.2005

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2005, vol 7 (Suppl. 1), s81-82.

L25
WPŁYW LECZENIA FARMAKOLOGICZNEGO NA POPRAWĘ JAKOŚCI KOŚCI

Czerwiński E.1,2, Czerwińska M.2, Chrzanowski T.2
1 Zakład Chorób Kości i Stawów Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
2 Krakowskie Centrum Medyczne, ul. Kopernika 32, Kraków, www.kcm.pl

Słowa kluczowe: jakość kości, wytrzymałość kości, przebudowa kości, resorpcja kości, kościotworzenie, osteoblast, osteoklast, histomorfometria

Przewaga procesów resorpcji kości nad tworzeniem powoduje obniżenie jej jakości, czyli zmniejszenia odporności na złamania. Składa się na to zmniejszenia masy kości, pogorszenie mikrostruktury, oraz zmiany w składach organicznych i w komórkach kostnych. Podstawową przyczyną tych zaburzeń w osteoporozie u kobiet jest niedobór estrogenów w okresie menopauzy. Powoduje to rozregulowanie kontroli osteoblasta nad osteoblastem poprzez sysem RANK-L i cytokin IL-2, IL-5, PG2, M-CSF, TGF-β, TNF-I. W efekcie zwiększa się częstości aktywacji resorpcji, rekrutacja osteoklastów, ich aktywacja i wydłużenie czasu życia, a osłabienie kościotworzenia. Nadmierna przebudowa prowadzi do przerwania połączeń międzybeleczkowych i perforacji beleczek. Takie osłabienie struktury powoduje w konsekwencji do mikrouszkodzenia tkanki kostnej. Obniżona reakcja osteoblasta i osteocyta na mikrouszkodzenia prowadzi do ich akumulacji, powstają mikropęknięcia i w konsekwencji zwiększa się ryzyko złamania.

Idealnym modelem poprawy jakości kości jest odbudowa jest struktury i masy tak, by miała taką wytrzymałość jak przed rozpoczęciem zaniku osteoporotycznego, który niestety, mógł już trwać nawet 20 lat (np. u kobiety 50 letniej). Mechanizm działania leku anty- osteporotycznego może opierać się na bezpośrednim wpływie na komórki kostne, głównie na drodze receptorowej (estrogeny, SERM-raloksyfen, PTH, anty-RANKL), modyfikacji pozakomórkowych procesów biochemicznych metabolizmu kostnego oraz zmianie rozpuszczalności substancji mineralnej kości. Kliniczną weryfikacją poprawy jakości jest zmniejszenie ryzyka złamania. Wiarygodnym pomiarem jakości są mechaniczne testy na wytrzymałość, a pośrednią oceną jest badanie histomorfometryczne.

Komórką odpowiedzialną za kościotworzenie i regulację resorpcji jest osteoblast. Raloksyfen, przedstawiciel leków grupy SERM modyfikuje aktywność receptora estrogenowego (ER α, ER β). W efekcie zwiększa się liczba, aktywność i czas życia osteoblastów, które wzmagają produkcję białek osteoindukcyjnych i cytokin stymulując kościotworzenie. Równocześnie hamuje aktywność osteoklastów przez układ RANK i cytokin. Zmniejszają one rekrutację osteoklastów, obniżają ich aktywność i przyspieszają apoptozę. W badaniach histologicznych stwierdzono zmniejszenie częstość aktywacji o 24,3% i nieznacznie zwiększoną objętość beleczek. W badaniach klinicznych owocuje to zmniejszeniem częstości złamań kręgosłupa przy niewielkim wzroście BMD, jednakże nie wpływa na częstości złamań obwodowych.

Bisfosfoniany mają działanie wyłącznie antyresorpcyjne. Łączą się z hydroksyapatytami kości zmniejszając ich rozpuszczalność, obniżając rekrutację i aktywność osteoklastów oraz przyśpieszając ich apoptozę. Aktywacja przebudowy kości spada dramtycznie o 92-87%. Powoduje to zwiększenie mineralizacji beleczek przy niewielkim wzroście ich objętości Hypermineralizacja może prowadzić do powstania mikrouszkodzeń, a wraz ze zmniejszeniem aktywności resorpcyjnej do zablokowania możliwości ich reparacji. W praktyce klinicznej obserwujemy znaczny wzrost BMD i zasadnicze zmniejszenie częstości złamań kręgosłupa i kończyn.

Ranelinian strontu ma działanie zarówno antyresorpcyjne jak i kościotwórcze. Zmniejsza rozpuszczalność minerałów, hamuje działalność osteoklastyczną a stymuluje osteoblastyczną. W badaniach eksperymentalnych udokumentowano zmniejszenie powierzchni osteoklastów o 60%, natomiast zwiększenie objętości beleczek kostnych o 41%. Ranelinian strontu zwiększa masę kostną oraz wytrzymałość kości u zdrowych zwierząt. W badaniach u ludzi wykazano, że nie zaburza on mineralizacji, a efekt biologiczny jest liniowo zależny od dawki. W badaniach klinicznych wykazano zmniejszenie częstości złamań kręgosłupa i bliższego końca kości udowej.

Parathohormon 1-34 podawany podskórnie okazał się jak dotąd, najbardziej skuteczny lekiem w osteoporozie. Gwałtownie nasila kościotworzenie i tak podawany nie wpływa na resorpcje kości. Daje niespotykaną dotąd odbudowę struktury kości poprzez wzrost gęści aż o 48% i grubość beleczek o 17%. W ciągu 18 miesięcznej terapii uzyskano zmniejszenie częstości złamań kręgosłupa o 66% i obwodowych 54 %.

L25
EFFECT OF PHARMACOLOGICAL TREATMENT ON IMPROVEMENT OF BONE QUALITY

Czerwiński E.1,2, Czerwińska M.2, Chrzanowski T.2
1 Department of Bone and Joint Diseases Jagiellonian University, Krakow
2 Krakow Medical Centre, ul. Kopernika 32, 31-501 Krakow, Poland, www.kcm.pl

Keywords: bone quality, bone strenght, bone remodeling, bone resorption, bone formation, osteoblast, osteoclast, histomorphometry

Domination of resorption over formation causes decrease of bone quality means resistance to fracture. This combines bone mass loss, deterioration of microstructure and alteration in bone cells and organic and non-organic substance. Estrogen insufficiency is the main cause of osteoporotic changes in women in menopause period. This effects in deregulation of osteoclast control by osteoblast using RANK-L system and cytokins IL-2, IL-5, PG2, M-CSF, TGF-β, TNF-I. As consequence of this frequency of resorption activation increases, as well as osteoclasts recruitment, its activation and life span but in contrary bone formation processes are increased. Excessive remodelling leads to disruption of trabecular connections and their perforation. Such weakening of structure in consequence causes bone tissue microdamages. Depressed reaction of osteoblasts and osteocytes for reparation leads to accumulation of microdamages what generates microcracks and in consequence increased fracture risk.

The ideal model of bone quality improvement is to restore bone mass and structure in this way so should regain the same strength it had had before osteoporotic deterioration, which unfortunately could have already lasted even 20 years (e.g. in 70-yr-old woman). Mode of anti-osteopotorotic molecule action might relay on direct effect on bone cells, mainly via receptor (estrogen, SERM-raloxifene, PTH, anti-RANKL), modification of extracellular biochemical processes of bone metabolism and alteration of bone mineral substance solubility. Decrease of fracture is the clinical verification of bone quality improvement. Mechanical tests of bone strength are a credible measure of bone strength, and bone histomorphometry is an indirect measure.

Osteoblast is the cell responsible for bone formation and resorption. Raloxifene, a representative of SERMs, modulates estrogen receptor (ER α, ER β). As a result number, activity and life spam of osteoblasts is increased, which produce more osteoinductive proteins and cytokins. Simultaneously osteoclasts activity is depressed implementing RANKL system and cytokins. Osteoclasts recruitment, activity is decreased and apoptosis is accelerated. 24,3% decrease of remodelling activation and vague increase ob trabeculae volume was found in histomorphometric assessment. Slight regain of bone mass with significant reduction of spinal fractures but not peripheral fractures turned out as clinical achievement.

Bisphosphonates have only antiresorptive mode of action. They bound to bone hydroxyapatites decreasing their solubility, depress recruitment and activity of osteoclasts accelerating their apoptosis. Remodelling activation is dramatically inhibited – 92-87%. This causes increased mineralization with a minimal increase of trabeculae volume. Hypermineralisation might lead to microdamage and combined with decrease of resorption might make impossible its repair. In clinical practice we observe considerable increase of bone mass and significant decrease of spinal and non-spinal fractures.

Strontium ranelate showed both antiresorptive and bone formation action. It decreases mineral solubility, depresses osteoclastic and increases ectoblastic activity. 60% decrease of orthoclastic activity and 41% trabeculae volume increase was documented in experimental studies. Bone mass and strength was improved in experimental animals. No disturbance in mineralization and linear relation of dose to effect was found in human samples. Both spinal and non-spinal fractures were reduced in clinical trials.

Parathyroid hormone (1-34) when given subcutaneous proved, so far, to be the most effective medication in osteoporosis. Administered in this way rapidly increases bone formation and does not affect bone resorption. Histomorphometry proved outstanding restoration of bone structure due to 48% increase of bone volume and 17% increase of trabeculae thickness. At 18 month therapy 66 % reduction of spinal and 54% non-spinal fracture was documented.