II Środkowo Europejski Kongres Osteoporozy i Osteoartrozy oraz XIV Zjazd Polskiego Towarzystwa Osteoartrologii i Polskiej Fundacji Osteoporozy, Kraków 11-13.10.2007

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2007, vol 9 (Suppl. 2), s17-18.

L17
MEASUREMENT OF BONE STRENGTH

Glüer C. C.

Medizinische Physik, Klink für Diagnostische Radiologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Germany

Bone densitometry methods, specifically Dual-X-ray Absorptiometry (DXA), are well established for risk assessment for osteoporotic fractures and evaluation of treatment efficacy. DXA reflects bone mass, measured as areal bone mineral density, which reflects bone strength. Bone strength, however, is a much more complex construct. First of all, it is affected not only by BMD, but also by bone structure and the material properties of bone tissue. Areal BMD as measured by DXA is dependent on true volumetric BMD and bone size and thus incorporate parts of two of the components affecting bone strength. Second, the impact of forces on bone need to be considered. Bone strength differs depending on the type of force: compressive, bending, torsion, buckling are some of the most relevant types of impacting forces and the rate of displacement of bone also is of relevance. We will summarize the most important aspects of bone strength and its determinants in the context of osteoporotic fracture risk.
While DXA has strong predictive power, the performance for the assessment of treatment efficacy is poor. It has been shown in several studies that changes in areal BMD, as assessed by DXA, only to a small extent reflect the treatment induced protective effect against occurrence of new fractures. For patient management, therefore, there is a great need to develop better, i.e. more sensitive methods to determine whether a given treatment works in an individual patient and thus should be continued or whether a change in the treatment regimen is needed. Radiography is not a satisfactory approach, because it is difficult to detect sintering processes at an early state.
There are interesting new methods that promise to allow a more comprehensive and accurate assessment of bone strength. Quantitative Computed Tomography is considered to be a potentially promising alternative to DXA. A few groups including ours have pursued refinements of this long established technique, focusing on three aspects: (1) a contiguous scanning of the entire vertebrae to encompass cancellous bone as well as the thin cortical rim, allowing for more precise longitudinal evaluation of BMD changes, (2) to improve spatial resolution to visualize the internal trabecular bone architecture, and (3) to model vertebral bone strength using digital finite element (FE) analysis methods. For (1) commercial software packages are available that run on virtually any state-of-the-art multi detector CT scanner. For (2) optimized High Resolution CT (HRCT) protocols have been developed that provide in-plane resolution down to 150 µm voxel size with slice thickness as small as about 300 µm. For (3) voxel-based FE models of single entire vertebrae have been developed that allow calculation of bone stiffness and strength and detection of local weak spots within the vertebral trabecular network. Another alternative to HRCT might be High Resolution Magnetic Resonance Imaging, specifically for peripheral bones and perhaps the proximal femur.
CT-based FE techniques have recently been applied to subsets of patients participating in clinical trials to study the effect of treatment on bone strength. As mentioned above, it is well established that besides bone mass, bone microstructure and material properties also contribute to bone strength. Using HRCT methods in the EUROFORS study we could demonstrate substantial improvements in cancellous volumetric BMD (+19.1%) and structural integrity (increases in apparent bone volume fraction of 54.7%) during two years of teriparatide treatment. This resulted in a 28.3% improvement of compressive stiffness as assessed by HRCT-based FE modelling with a voxel size of 0.7×0.7×0.7 mm3. We could demonstrate that volumetric BMD and bone microstructure independently contributed to the increases in bone strength, supporting the notion that an assessment of structural integrity is relevant for comprehensive assessment of bone strength. Keaveny et al. (J Bone Miner Res 2007;22:149-57) studied patients participating in the FACT study and observed a 9.9% increase in volumetric BMD over 18 months which resulted in a 21.1% improvement in compressive stiffness. This was determined from QCT-based non-linear voxel-based FE models with a voxel size of 1x1x1.5 mm3. The improvement in bone strength was significantly larger that that observed in the other treatment arm of the FACT study in which patients received alendronate.
The results of these studies demonstrate that HRCT and FE methods provide information on bone strength beyond DXA. This allows more sensitive assessment of bone strength, particularly in the setting of monitoring treatment effects.

L17
BADANIE WYTRZYMAŁOŚCI KOŚCI

Glüer C. C.

Medizinische Physik, Klink für Diagnostische Radiologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Niemcy

Metody densytometrii, w szczególności metoda podwójnej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA) są powszechnie używane do określania ryzyka złamań osteoporotycznych oraz oceny skuteczności leczenia. Badanie DXA odzwierciedla masę kostną, mierzoną jako gęstość mineralną kości w gramach/cm2, która z kolei obrazuje wytrzymałość kostną. Jednakże wytrzymałość kości jest jednak cechą o wiele bardziej złożoną. Po pierwsze, wpływ na nią ma nie tylko gęstość mineralna kości lecz również jej struktura oraz skład tkanki kostnej. BMD mierzona metodą DXA zależy od rzeczywistej gęstości mineralnej oraz wielkości kości łącząc w ten sposób komponenty obu składowych mających wpływ na wytrzymałość kości. Po drugie, należy rozważyć wpływ sił działających na kość. Wytrzymałość kości jest różna w zależności od rodzaju działających sił: ściskających, zginających, skręcających, uginających, które to siły mają największe oddziaływanie na kość. Równie ważny jest kierunek ich działania. W naszym wystąpieniu podsumujemy najważniejsze aspekty wytrzymałości kości oraz jej determinanty w kontekście ryzyka złamania osteoporotycznego.
Metoda DXA, przy dużej wartości prognostycznej, jest niewystarczająca do oceny skuteczności leczenia. Niektóre, wcześniej przeprowadzone badania wykazały, że zmiany BMD ocenione metodą DXA tylko w niewielkim stopniu odzwierciedlają efekty terapii przeciwzłamaniowej. Należy zatem rozwinąć lepsze, bardziej dokładne metody określania czy zastosowana u danego pacjenta terapia działa i należy ją kontynuować, czy też należy ją zmienić. Radiografia nie jest badaniem wystarczającym, gdyż procesy odbudowy kości są trudne do wykrycia we ich wczesnym stadium.
Obecnie dostępne są nowe, interesujące metody umożliwiające pełniejsze i dokładniejsze określenie wytrzymałości kostnej. Ilościowa Tomografia Komputerowa (QTC) jest uważana za obiecującą alternatywę dla metody DXA. Kilka zespołów, włącznie z naszym, prześledziło udoskonalenia powstałe w trakcie rozwijania się tej techniki, skupiając się na trzech aspektach: (1) stycznym skanowaniu całego kręgu w celu objęcia warstwy gąbczastej kości dokładnie od brzegu cienkiej warstwy korowej, pozwalającym na bardziej precyzyjną, podłużną ocenę zmian BMD, (2) zwiększeniu przestrzennej rozdzielczości w celu ukazania wewnętrznej architektury kości beleczkowej, (3) przedstawieniu wytrzymałości kręgów za pomocą metod analitycznych cyfrowego elementu skończonego (digital finite element (FE)). W pierwszym przypadku dostępne są pakiety komercyjnego oprogramowania działające praktycznie na każdym tomografię działającym zgodnie z współczesnymi zasadami. W drugim, zostały stworzone zoptymalizowane Protokoły Wysokiej Rozdzielczości CT (HRCT) zapewniające rozdzielczość przestrzenną do rozmiaru voksela 150 μm z grubością przekroju tak małą jak 300 μm. W trzecim przypadku zostały stworzone modele vokselowe (FE) całych, pojedynczych kręgów, umożliwiające obliczenie sztywności i wytrzymałości kości oraz wykrycia lokalnych słabych punktów sieci beleczkowej. Inną alternatywą dla HRCT może być Rezonans Magnetyczny Wysokiej Rozdzielczości (HRMRI), zwłaszcza w przypadku kośćca obwodowego, a prawdopodobnie także bliższego końca kości udowej.
Techniki tomografii komputerowej basujące na FE zostały ostatnio zastosowane w podgrupach pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych określających wpływ leczenia na wytrzymałość kości. Jak wspomniano wcześniej, wiadome jest, że poza BMD, wpływ na wytrzymałość kości mają również jej mikrostruktura oraz materiał ją tworzący. U uczestniczących badaniu EUROFORS z wykorzystaniem technik HRCT mogliśmy wykazać istotne zmiany w objętościowej BMD kości gąbczastej i jej integralności strukturalnej (wzrost w widocznej frakcji objętościowej kości o 54,7%) w trakcie dwuletniego leczenia teryparatydem. Zaowocowało to wzrostem sztywności kompresyjnej o 28,3% określonej metodą HRCT modelu FE o rozmiarze voksela 0.7×0.7×0.7 mm3. Mogliśmy ukazać, że objętościowa BMD i mikrostruktura kostna niezależnie uczestniczyły w zwiększaniu wytrzymałości kości, wspierając tym samym pogląd, że określenie integralności strukturalnej jest odpowiednie dla pełnej oceny wytrzymałości kości. Keaveny i wsp. (J Bone Miner Res 2007;22:149-57) badali pacjentów uczestniczących w badaniu FACT i zaobserwowali wzrost o 9,9% w objętościowej BMD w ciągu 18 miesięcy co dało wzrost sztywności kompresyjnej o 21,1%. Zostało to stwierdzone na podstawie QCT nieliniowych modelach vokselowych FE gdzie rozmiar voksela wynosił 1x1x1.5 mm3. Wzrost wytrzymałości kości był znacząco wyższy niż obserwowany w przypadku innego badania FACT, podczas którego pacjenci otrzymywali alendronian.
Wyniki tych badań ukazują, że oprócz DXA, metody HRCT i FE dostarczają informacji jak również mierzą wytrzymałość kości. Umożliwia to bardziej dokładne jej określanie, zwłaszcza w przypadku obserwacji efektów leczenia.

I Środkowo Europejski Kongres Osteoporozy i Osteoartrozy oraz XIII Zjazd Polskiego Towarzystwa Osteoartrologii i Polskiej Fundacji Osteoporozy, Kraków 6-8.10.2005

Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2005, vol 7 (Suppl. 1), s81-82.

L25
WPŁYW LECZENIA FARMAKOLOGICZNEGO NA POPRAWĘ JAKOŚCI KOŚCI

Czerwiński E.1,2, Czerwińska M.2, Chrzanowski T.2
1 Zakład Chorób Kości i Stawów Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
2 Krakowskie Centrum Medyczne, ul. Kopernika 32, Kraków, www.kcm.pl

Słowa kluczowe: jakość kości, wytrzymałość kości, przebudowa kości, resorpcja kości, kościotworzenie, osteoblast, osteoklast, histomorfometria

Przewaga procesów resorpcji kości nad tworzeniem powoduje obniżenie jej jakości, czyli zmniejszenia odporności na złamania. Składa się na to zmniejszenia masy kości, pogorszenie mikrostruktury, oraz zmiany w składach organicznych i w komórkach kostnych. Podstawową przyczyną tych zaburzeń w osteoporozie u kobiet jest niedobór estrogenów w okresie menopauzy. Powoduje to rozregulowanie kontroli osteoblasta nad osteoblastem poprzez sysem RANK-L i cytokin IL-2, IL-5, PG2, M-CSF, TGF-β, TNF-I. W efekcie zwiększa się częstości aktywacji resorpcji, rekrutacja osteoklastów, ich aktywacja i wydłużenie czasu życia, a osłabienie kościotworzenia. Nadmierna przebudowa prowadzi do przerwania połączeń międzybeleczkowych i perforacji beleczek. Takie osłabienie struktury powoduje w konsekwencji do mikrouszkodzenia tkanki kostnej. Obniżona reakcja osteoblasta i osteocyta na mikrouszkodzenia prowadzi do ich akumulacji, powstają mikropęknięcia i w konsekwencji zwiększa się ryzyko złamania.

Idealnym modelem poprawy jakości kości jest odbudowa jest struktury i masy tak, by miała taką wytrzymałość jak przed rozpoczęciem zaniku osteoporotycznego, który niestety, mógł już trwać nawet 20 lat (np. u kobiety 50 letniej). Mechanizm działania leku anty- osteporotycznego może opierać się na bezpośrednim wpływie na komórki kostne, głównie na drodze receptorowej (estrogeny, SERM-raloksyfen, PTH, anty-RANKL), modyfikacji pozakomórkowych procesów biochemicznych metabolizmu kostnego oraz zmianie rozpuszczalności substancji mineralnej kości. Kliniczną weryfikacją poprawy jakości jest zmniejszenie ryzyka złamania. Wiarygodnym pomiarem jakości są mechaniczne testy na wytrzymałość, a pośrednią oceną jest badanie histomorfometryczne.

Komórką odpowiedzialną za kościotworzenie i regulację resorpcji jest osteoblast. Raloksyfen, przedstawiciel leków grupy SERM modyfikuje aktywność receptora estrogenowego (ER α, ER β). W efekcie zwiększa się liczba, aktywność i czas życia osteoblastów, które wzmagają produkcję białek osteoindukcyjnych i cytokin stymulując kościotworzenie. Równocześnie hamuje aktywność osteoklastów przez układ RANK i cytokin. Zmniejszają one rekrutację osteoklastów, obniżają ich aktywność i przyspieszają apoptozę. W badaniach histologicznych stwierdzono zmniejszenie częstość aktywacji o 24,3% i nieznacznie zwiększoną objętość beleczek. W badaniach klinicznych owocuje to zmniejszeniem częstości złamań kręgosłupa przy niewielkim wzroście BMD, jednakże nie wpływa na częstości złamań obwodowych.

Bisfosfoniany mają działanie wyłącznie antyresorpcyjne. Łączą się z hydroksyapatytami kości zmniejszając ich rozpuszczalność, obniżając rekrutację i aktywność osteoklastów oraz przyśpieszając ich apoptozę. Aktywacja przebudowy kości spada dramtycznie o 92-87%. Powoduje to zwiększenie mineralizacji beleczek przy niewielkim wzroście ich objętości Hypermineralizacja może prowadzić do powstania mikrouszkodzeń, a wraz ze zmniejszeniem aktywności resorpcyjnej do zablokowania możliwości ich reparacji. W praktyce klinicznej obserwujemy znaczny wzrost BMD i zasadnicze zmniejszenie częstości złamań kręgosłupa i kończyn.

Ranelinian strontu ma działanie zarówno antyresorpcyjne jak i kościotwórcze. Zmniejsza rozpuszczalność minerałów, hamuje działalność osteoklastyczną a stymuluje osteoblastyczną. W badaniach eksperymentalnych udokumentowano zmniejszenie powierzchni osteoklastów o 60%, natomiast zwiększenie objętości beleczek kostnych o 41%. Ranelinian strontu zwiększa masę kostną oraz wytrzymałość kości u zdrowych zwierząt. W badaniach u ludzi wykazano, że nie zaburza on mineralizacji, a efekt biologiczny jest liniowo zależny od dawki. W badaniach klinicznych wykazano zmniejszenie częstości złamań kręgosłupa i bliższego końca kości udowej.

Parathohormon 1-34 podawany podskórnie okazał się jak dotąd, najbardziej skuteczny lekiem w osteoporozie. Gwałtownie nasila kościotworzenie i tak podawany nie wpływa na resorpcje kości. Daje niespotykaną dotąd odbudowę struktury kości poprzez wzrost gęści aż o 48% i grubość beleczek o 17%. W ciągu 18 miesięcznej terapii uzyskano zmniejszenie częstości złamań kręgosłupa o 66% i obwodowych 54 %.

L25
EFFECT OF PHARMACOLOGICAL TREATMENT ON IMPROVEMENT OF BONE QUALITY

Czerwiński E.1,2, Czerwińska M.2, Chrzanowski T.2
1 Department of Bone and Joint Diseases Jagiellonian University, Krakow
2 Krakow Medical Centre, ul. Kopernika 32, 31-501 Krakow, Poland, www.kcm.pl

Keywords: bone quality, bone strenght, bone remodeling, bone resorption, bone formation, osteoblast, osteoclast, histomorphometry

Domination of resorption over formation causes decrease of bone quality means resistance to fracture. This combines bone mass loss, deterioration of microstructure and alteration in bone cells and organic and non-organic substance. Estrogen insufficiency is the main cause of osteoporotic changes in women in menopause period. This effects in deregulation of osteoclast control by osteoblast using RANK-L system and cytokins IL-2, IL-5, PG2, M-CSF, TGF-β, TNF-I. As consequence of this frequency of resorption activation increases, as well as osteoclasts recruitment, its activation and life span but in contrary bone formation processes are increased. Excessive remodelling leads to disruption of trabecular connections and their perforation. Such weakening of structure in consequence causes bone tissue microdamages. Depressed reaction of osteoblasts and osteocytes for reparation leads to accumulation of microdamages what generates microcracks and in consequence increased fracture risk.

The ideal model of bone quality improvement is to restore bone mass and structure in this way so should regain the same strength it had had before osteoporotic deterioration, which unfortunately could have already lasted even 20 years (e.g. in 70-yr-old woman). Mode of anti-osteopotorotic molecule action might relay on direct effect on bone cells, mainly via receptor (estrogen, SERM-raloxifene, PTH, anti-RANKL), modification of extracellular biochemical processes of bone metabolism and alteration of bone mineral substance solubility. Decrease of fracture is the clinical verification of bone quality improvement. Mechanical tests of bone strength are a credible measure of bone strength, and bone histomorphometry is an indirect measure.

Osteoblast is the cell responsible for bone formation and resorption. Raloxifene, a representative of SERMs, modulates estrogen receptor (ER α, ER β). As a result number, activity and life spam of osteoblasts is increased, which produce more osteoinductive proteins and cytokins. Simultaneously osteoclasts activity is depressed implementing RANKL system and cytokins. Osteoclasts recruitment, activity is decreased and apoptosis is accelerated. 24,3% decrease of remodelling activation and vague increase ob trabeculae volume was found in histomorphometric assessment. Slight regain of bone mass with significant reduction of spinal fractures but not peripheral fractures turned out as clinical achievement.

Bisphosphonates have only antiresorptive mode of action. They bound to bone hydroxyapatites decreasing their solubility, depress recruitment and activity of osteoclasts accelerating their apoptosis. Remodelling activation is dramatically inhibited – 92-87%. This causes increased mineralization with a minimal increase of trabeculae volume. Hypermineralisation might lead to microdamage and combined with decrease of resorption might make impossible its repair. In clinical practice we observe considerable increase of bone mass and significant decrease of spinal and non-spinal fractures.

Strontium ranelate showed both antiresorptive and bone formation action. It decreases mineral solubility, depresses osteoclastic and increases ectoblastic activity. 60% decrease of orthoclastic activity and 41% trabeculae volume increase was documented in experimental studies. Bone mass and strength was improved in experimental animals. No disturbance in mineralization and linear relation of dose to effect was found in human samples. Both spinal and non-spinal fractures were reduced in clinical trials.

Parathyroid hormone (1-34) when given subcutaneous proved, so far, to be the most effective medication in osteoporosis. Administered in this way rapidly increases bone formation and does not affect bone resorption. Histomorphometry proved outstanding restoration of bone structure due to 48% increase of bone volume and 17% increase of trabeculae thickness. At 18 month therapy 66 % reduction of spinal and 54% non-spinal fracture was documented.