BISFOSFONIANY W ZMIANACH KOSTNYCH INDUKOWANYCH CHOROBĄ NOWOTWOROWĄ
V Środkowo Europejski Kongres Osteoporozy i Osteoartrozy oraz XVII Zjazd Polskiego Towarzystwa Osteoartrologii i Polskiej Fundacji Osteoporozy, Kraków 20-21.09.2013
Streszczenia:
Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2013, vol 15 (Suppl. 2).str 58-60
L19
Bisfosfoniany w zmianach kostnych indukowanych chorobĄ nowotworową
Misiorowski W.
Klinika Endokrynologii CMKP w Warszawie
Słowa kluczowe: rak, szpiczak mnogi, przerzuty do kości, PTHrP, bisfosfoniany
Zajęcie szkieletu w przebiegu choroby nowotworowej może przybierać formę przerzutów do kości, hiperkalcemii lub uogólnionego zaniku kostnego (również w wyniku leczenia p/nowotworowego). Szkielet jest jednym z najczęstszych miejsc przerzutów nowotworów nowotworowych. Przerzuty (zwłaszcza osteolityczne) stanowią ośrodki funkcjonowania „błędnego koła”, gdzie obecne w mikrośrodowisku kostnym komórki nowotworowe wydzielają aktywne białka stymulujące osteoblastyczną resorpcję kości, co z kolei powoduje uwalnianie obecnych w macierzy kostnej kolejnych czynników wzrostowych, nasilających wzrost nowotworu. Bezpośrednią konsekwencją przerzutów do kości są bóle kostne, złamanie patologiczne i zespoły uciskowe rdzenia kręgowego. Stanowią one istotną przyczynę pogarszania jakości życia, ale także śmierci chorych na raka – do 75% chorych z zaawansowanym rakiem stercza i rakiem piersi i 30-40% chorych na raka płuc ma przerzuty do kości. Nadprodukcja przez tkankę nowotworów nabłonkowych (a także niektórych rozrostów hematopoetycznych) PTHrP i innych cytokin (np. IL-6, IL-11) stymuluje wydzielanie przez osteoblasty liganda aktywatora receptora NF-κB (RANKL), a w konsekwencji osteoklastyczną resorpcję kości, mobilizację wapnia z kości oraz nasilenie cewkowej reabsorpcji wapnia w nerkach – mechanizmy lezące u podstaw rozwoju hiperkalcemii nowotworowej. Szpiczak mnogi także powoduje znaczące nasilenie osteoklastogenezy, jednakże ostatnio zwrócono uwagę na rolę białka Dickkopf 1 (Dkk1) w jednoczesnym zahamowaniu czynności kościotwórczej osteoblastów u chorych na ten nowotwór. Nadprodukcja Dkk1 przez komórki szpiczaka mnogiego koreluje zarówno z liczbą i ciężkością ognisk osteolitycznych, jak również z ich powikłaniami klinicznymi oraz z nasileniem hiperkalcemii. Należy również pamiętać, że leczenie przeciwnowotworowe, zwłaszcza anty-estrogenowe lub anty-androgenowe, ale także klasyczna chemio- czy radioterapia prowadzą w efekcie do utraty masy kostnej i wzrostu ryzyka złamań. Hamowanie aktywności resorpcyjnej osteoklasta stanowi zasadniczy cel postępowania we wszystkich powyższych sytuacjach klinicznych. Standardowym postępowaniem w zapobieganiu powikłaniom kostnym i leczeniu hiperkalcemi w przebiegu nowotworów jest obecnie stosowanie bisfosfonianów. Skutecznie hamują czynność osteoklastów i zmniejszają częstość powikłań kostnych u chorych na nowotwory lite. Wykazano także, że zmniejszają u tych chorych nasilenie bólów kostnych. Skutecznie obniżają stężenie wapnia w surowicy u chorych z hiperkalcemią nowotworową, a także zmniejszają resorpcję kości w przebiegu szpiczaka mnogiego i utratę masy kostnej indukowaną leczeniem przeciwnowotworowym. Poza efektem antyresorpcyjnym, bisfosfoniany wydają się wykazywać także bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe. Dołączenie kwasu zoledronowego do standardowej hormonoterapii znamiennie wydłuża czas wolny od nowotworu u kobiet z wczesnym rakiem piersi. Należy jednak pamiętać o istotnych zagrożeniach wynikających z długotrwałego stosowania wysokich dawek bisfosfonianów: 1) związku z martwicą kości szczęki (OJN); 2) możliwości nadmiernego hamowania remodelingu kostnego („zamrożenie” kości) i długotrwałości tego efektu wynikającej z wieloletniego czasu półtrwania bisfosfonianów w tkance kostnej; 3) potencjalnej nefrotoksyczności.
Podsumowując, nadal nie znamy odpowiedzi na szereg pytań związanych z mechanizmami działania bisfosfonianów jako leków przeciwnowotworowych. Chociaż bisfosfoniany od wielu lat są stosowane w leczeniu zmian osteolitycznych w przebiegu raka, dopiero od niedawna zwrócono uwagę, że mogą modyfikować sam przebieg choroby. Ponadto odkrycie szlaku sygnalingowego RANK/PANKL wydaje się stanowić niezwykle interesujący cel dla leczenia pacjentów z kostnymi powikłaniami chorób nowotworowych. Wyniki badań klinicznych nad monoklonalnym przeciwciałem anty-RANKL, denosumabem u chorych na raka piersi, stercza i szpiczaka mnogiego wskazują na skuteczność i bezpieczeństwo takiej terapii.
L19
Bisphosphonates in cancer-induced bone disease
Misiorowski W.
Klinika Endokrynologii CMKP w Warszawie
Keywords: cancer, multiple myeloma, PTHrP, bisphoshonates
Cancer affects the skeleton in several ways: bone metastases, hypercalcemia and osteoporosis due to cancer treatment. Bone is one of the most frequent sites of metastasis formation for patients with advanced cancers. Osteolytic metastasis is the site of a vicious cycle wherein bone-residing tumor cells have spread to bone release factors that affect bone cells, resulting particularly in activation of bone-resorbing osteoclasts; these osteoclasts in turn allow the release of bone matrix-derived factors that feed back to the cancer cells, further fueling the latter’s growth. Skeletal-related clinical events (SREs) are a direct result of bone metastasis and include bone pain, pathologic fractures and spinal cord compression. SREs contribute significantly to patient morbidity as up to 75% of advanced prostate and breast cancer and 30-40% of lung cancer patients have bone metastases. Systemic effects of tumor-derived PTHrP and other cytokines (e.g. IL-6, IL-11), which promotes receptor activator of NF-κB ligand (RANKL) production by host osteoblasts resulting in calcium mobilization from bone and renal tubular reabsorbtion of calcium, is a major causal factor in hypercalcemia of malignancy. Multiple myeloma also causes significant osteoclastogenesis, however recently Dickkopf 1 (Dkk1) was reported to be involved in the suppression of osteoblasts in multiple myeloma. Increased production of Dkk1 has been correlated with both the number and severity of resulting bone lesions, SREs and hypercalcemia. Finally, cancer treatments such as estrogen or androgen blockade, chemotherapy and radiation therapy result in bone loss. Inhibiting osteoclast function to reduce bone resorption is paramount in each of these scenarios to reduce these related complications and possibly tumor growth in bone. Bisphosphonates currently represent the standard bone-targeted and approved therapy to treat skeletal complications of cancer and cancer treatment. They effectively inhibit osteoclast function, and decrease the risks of SREs in patients with solid tumor bone metastases. Bisphosphonates have also been shown to reduce bone pain. Bisphosphonates are also effective for treatment of hypercalcemia of malignancy, multiple myeloma-related bone resorption and bone loss during cancer treatment. In addition to their antiresorptive function, bisphosphonates might also exhibit antitumor activity. Recently published study demonstrated that the addition of zoledronic acid to adjuvant endocrine therapies improved disease-free survival in premenopausal patients with estrogen-responsive early breast cancer. There are several limitations to the use of bisphosphonates: 1) association with osteonecrosis of the jaw; 2) long half-life in bone and long-term potential to suppress bone turnover; 3) possible renal toxicity and contraindication in renal failure.
In summary, many questions are still unanswered about the mechanisms of action of bisphosphonates as anti-tumor agents. Although bisphosphonates have long been used to treat the osteolytic bone disease associated with skeletal metastases, it is only recently, however, that evidence is emerging to suggest that they may also modify the course of the disease when used in the adjuvant setting. Moreover, the RANK/RANKL track has emerged as a very attractive and efficient target to treat patients with malignant diseases that affect bone. Results from clinical trials using denosumab in the context of breast and prostate cancers and in myeloma will likely aid the development of more powerful, safe and versatile therapeutics for cancer patients with bone alterations.